宋茜雯

(中國科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院 安徽省立醫(yī)院 藥劑科, 安徽, 合肥, 230001)

胃食管反流病(GERD)是臨床上較為常見的消化系統(tǒng)疾病，具有發(fā)病率高、易反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，患者多具有胃灼燒、反流等癥狀，嚴(yán)重影響其日常生活與工作[1-2]。目前，臨床上多采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療GERD患者，多數(shù)患者癥狀能夠得到有效的控制和緩解，但仍有部分患者在持續(xù)4～8周PPI治療方案后仍存在較為嚴(yán)重的反流癥狀，稱之為難治性胃食管反流病(RGERD)[3-4]。研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，社會心理因素、精神因素在GERD的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用，焦慮、抑郁的心理狀態(tài)可明顯影響治療效果及預(yù)后。氟哌噻噸美利曲辛是三環(huán)類抗精神異常藥物，可治療輕、中度抑郁和焦慮[7-8]。本研究探討艾司奧美拉唑聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療RGERD患者的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017年6月—2018年6月收治的RGERD患者112例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 具備典型的GERD臨床癥狀，如反酸、胃灼燒、胸骨后燒灼感等; ② 入組前接受過標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療8周以上，但治療效果欠佳，仍有明顯的反流癥狀，且反流性疾病問卷(RDQ)癥狀評分>12分; ③ 無典型反流癥狀者，但存在吞咽困難、慢性咳嗽、慢性咽喉炎等食管外表現(xiàn)者，經(jīng)食管24 h pH監(jiān)測診斷為GERD; ④ 入組前均行漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評價(jià)焦慮、抑郁狀況，均為輕、中度焦慮和抑郁患者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并上消化道腫瘤、消化性潰瘍者; ② 合并心、肝、肺、腎等臟器嚴(yán)重疾病者; ③ 合并糜爛性十二指腸炎、腸易激綜合征者; ④ 入組前近期接受過食管、胃部手術(shù)者; ⑤ 合并精神系統(tǒng)疾病者; ⑥ 孕婦及哺乳期婦女; ⑦ 不能配合完成本研究相關(guān)內(nèi)容者。112例患者中，男68例，女44例; 年齡18～67歲，平均(41.7±7.8)歲; 病程4個月～5年，平均(3.1±1.2)年; 平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(24.7±2.5) kg/m2; 有吸煙史者52例，有飲酒史者64例。將上述患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合用藥組與艾司奧美拉唑組，每組56例。2組患者在性別比例、年齡、病程、BMI等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批并通過，患者及其家屬對本研究內(nèi)容知情，并簽署知情同意書。

表1 2組患者臨床一般資料比較

1.2 治療方法

艾司奧美拉唑組采用單純艾司奧美拉唑治療，給予艾司奧美拉唑(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20046379, 規(guī)格20 mg×7片) 20 mg/次, 2次/d, 分早、晚服用。在艾司奧美拉唑組用藥基礎(chǔ)上，聯(lián)合用藥組加用氟哌噻噸美利曲辛(丹麥靈北制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20171104, 規(guī)格0.5 mg氟哌噻噸: 10 mg美利曲辛×20片)治療, 1次/片, 2次/d, 于早餐及午餐后服用，嚴(yán)重者可加量至每天不能超過4片。2組均以4周為1個療程，共治療2個療程。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

① 療效評定標(biāo)準(zhǔn): 對患者的反酸、胃燒灼、胸骨后疼痛等臨床癥狀進(jìn)行評價(jià)，分為無癥狀、輕度癥狀、中度癥狀和重度癥狀，依次計(jì)0、1、2、3分，根據(jù)治療前后臨床癥狀減分率將療效分為顯效、有效和無效。顯效: 臨床癥狀積分減分率>80%; 有效: 臨床癥狀積分減分率在50%～80%; 無效: 臨床癥狀積分減分率<50%?？傆行?顯效率+有效率。② HAMA、HAMD評分標(biāo)準(zhǔn): HAMA、HAMD均包括14個項(xiàng)目，采用0～4分的5級評分法，其中無癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分，極重度為4分。評分越高表示患者焦慮、抑郁狀況越嚴(yán)重。比較2組患者治療前后的HAMA、HAMD評分。③ 記錄2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel錄入所有研究數(shù)據(jù)，采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料如年齡、病程、BMI、HAMA、HAMD等采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料如性別、不良反應(yīng)等采用[n(%)]表示，行χ2檢驗(yàn); 等級資料如療效采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床療效比較

治療2個療程后，聯(lián)合用藥組顯效41例，有效12例，無效3例，總有效率為94.6%; 艾司奧美拉唑組顯效20例，有效25例，無效11例，總有效率為80.4%。聯(lián)合用藥組顯效率、總有效率高于艾司奧美拉唑組，有效率、無效率低于艾司奧美拉唑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組患者治療前后HAMA、HAMD評分變化比較

治療前, 2組患者HAMA、HAMD評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療2個療程后，聯(lián)合用藥組HAMA、HAMD評分較治療前顯著降低(P<0.05), 艾司奧美拉唑組HAMA、HAMD評分無明顯變化(P<0.05), 但聯(lián)合用藥組治療后HAMA、HAMD評分顯著低于艾司奧美拉唑組(P<0.05), 見表2。

表2 2組患者治療前后HAMA、HAMD評分比較 分

與治療前比較, *P<0.05; 與艾司奧美拉唑組比較, #P<0.05。

2.3 2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間, 2組患者均發(fā)生較為輕微的不良反應(yīng)，其中聯(lián)合用藥組發(fā)生頭暈2例，嗜睡5例，腹瀉1例，頭痛3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.7%(11/56); 艾司奧美拉唑組發(fā)生頭暈1例，乏力1例，嗜睡2例，腹瀉4例，頭痛4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.4%(12/56)。2組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

近年來，隨著社會物質(zhì)資源的極大豐富，人們的生活方式、飲食習(xí)慣也發(fā)生了較大的改變，不良的飲食習(xí)慣和作息導(dǎo)致RGERD的發(fā)生率有明顯升高的趨勢[9]。目前，RGERD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有研究[10]認(rèn)為主要是抗食管反流的防御屏障與反流物對食管黏膜損害的平衡性被破壞有關(guān)。錢燎[11]認(rèn)為，心理精神障礙在RGERD的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用，長期的GERD不斷消耗著患者的身體，并對其心理造成巨大的壓力，進(jìn)而出現(xiàn)失眠、疲乏等不適癥狀，這些癥狀又會加重患者身體負(fù)擔(dān)，久而久之產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒，并進(jìn)一步加重反流癥狀，明顯影響患者治療的依從性，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致RGERD的發(fā)生。孫群等[12]認(rèn)為，異常的精神狀態(tài)可通過腦、腸軸反射改變胃腸激素的分泌，增強(qiáng)內(nèi)臟敏感性，從而引起疼痛的感知異常，導(dǎo)致胃灼燒、胸痛等癥狀的嚴(yán)重程度不斷加重，影響患者預(yù)后。

PPI是治療RGERD患者的標(biāo)準(zhǔn)用藥，而艾司奧美拉唑是PPIs的代表藥物。艾司奧美拉唑是奧美拉唑的左旋光學(xué)異構(gòu)體，在血漿中具有較高的濃度，因而抑酸效果更強(qiáng)，且半衰期長，抑制胃酸分泌的持續(xù)時(shí)間更長; 同時(shí)，該藥與其他藥物相互作用較少，個體差異較小，臨床療效更趨于穩(wěn)定，因而在臨床上應(yīng)用較為廣泛[13-14]。屈亞威等[15]研究發(fā)現(xiàn), RGERD患者焦慮自評量表(SAS)和抑郁自評量表(SDS)評分要顯著高于PPI治療有效的GERD患者，表明RGERD患者存在一定程度的焦慮、抑郁癥狀，可能對臨床治療效果存在影響，提示焦慮、抑郁的緩解藥物或可提高RGERD的治療效果。

氟哌噻噸美利曲辛是由小劑量氟哌噻噸與小劑量美利曲辛組成的一種復(fù)合制劑，能夠明顯改善患者的精神心理因素和疾病所致的焦慮、抑郁情緒。氟哌噻噸可調(diào)節(jié)突觸前膜的多巴胺受體，增加突觸間隙多巴胺、去甲腎上腺素及5-羥色胺的神經(jīng)遞質(zhì)含量，應(yīng)用小劑量即可發(fā)揮抗焦慮、抗抑郁的作用; 美利曲辛是一種雙相抗抑郁劑，低劑量的美利曲辛便可抑制突觸前膜對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，從而增加突出間隙單胺類遞質(zhì)的含量，發(fā)揮抗抑郁、抗焦慮的作用。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組的總有效率為94.6%, 顯著高于艾司奧美拉唑組的80.4%(P<0.05), 考慮與聯(lián)合用藥后興奮了中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)而緩解焦慮和抑郁情緒，同時(shí)還降低食管高敏感性、改善了食道下的括約肌張力等有關(guān)[16]。此外，聯(lián)合用藥組治療后的HAMA、HAMD評分也顯著低于艾司奧美拉唑組(P<0.05)，表明聯(lián)合用藥組患者的焦慮、抑郁狀況得到了明顯的改善，這與應(yīng)用了氟哌噻噸美利曲辛后產(chǎn)生的抗抑郁與焦慮的效果直接相關(guān)，同時(shí)還可能提高了患者治療的依從性和配合度，對于治療效果的提高也發(fā)揮了一定的作用。

已有的研究[17]資料顯示，艾司奧美拉唑的不良反應(yīng)較多見于消化系統(tǒng)，包括常見的腹痛、便秘、腹瀉、腹脹、惡心、嘔吐，以及偶見的口干和罕見的口炎、胃腸道念珠菌病等。氟哌噻噸美利曲辛因其藥物組成的特殊性，在不良反應(yīng)方面因藥物相互拮抗而有所減少，較為常見的癥狀是頭暈、震顫、睡眠障礙、調(diào)節(jié)障礙、口干等[18]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組中頭暈、嗜睡的患者例數(shù)較多，而艾司奧美拉唑組中腹瀉、頭痛的患者例數(shù)較多，表明不同用藥方案導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生情況存在一定的差異，但2組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 提示艾司奧美拉唑、氟哌噻噸美利曲辛的臨床應(yīng)用還是較為安全的。

綜上所述，艾司奧美拉唑聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療RGERD患者安全有效，可顯著改善患者焦慮、抑郁的狀態(tài)，不良反應(yīng)較少且輕微，值得臨床應(yīng)用。