蘭艷纖，馮 茜，韋美丹（.廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院藥劑科/廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院，廣西 南寧 5000；.北海市人民醫(yī)院藥劑科，廣西 北海 56000；.南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 50000）

華法林是目前臨床上最常用的口服抗凝藥，主要用于治療肺栓塞、下肢深靜脈血栓等靜脈血栓栓塞性疾病，預(yù)防房顫及心臟瓣膜置換引起的血栓等，具有療效確切、作用時(shí)間長(zhǎng)、服用方便、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)[1]。但華法林治療窗窄，劑量較難掌握，抗凝作用又易受患者年齡、飲食習(xí)慣、服用藥物、疾病狀態(tài)和基因亞型等諸多因素的影響，導(dǎo)致其臨床療效和不良反應(yīng)（出血并發(fā)癥）存在較大個(gè)體差異，需要規(guī)律的監(jiān)測(cè)INR和劑量調(diào)整以達(dá)到預(yù)期防治效果[2]。本研究通過(guò)對(duì)我院2016年- 2017年使用華法林的住院患者病例資料進(jìn)行回顧性調(diào)查與分析，了解華法林臨床應(yīng)用中存在的問(wèn)題，為促進(jìn)華法林的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用醫(yī)院中聯(lián)信息系統(tǒng)，收集我院2016年1月-2017年12月住院患者中使用華法林（上海信誼藥廠有限公司，規(guī)格：2.5 mg）超過(guò)6 d并進(jìn)行國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）監(jiān)測(cè)的病例資料，共計(jì)602份。采用回顧性分析方法對(duì)患者的年齡、性別、科室、臨床適應(yīng)證、用藥劑量、INR監(jiān)測(cè)、出血并發(fā)癥等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 INR達(dá)標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)

《華法林抗凝治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2013年）》建議華法林的最佳抗凝強(qiáng)度INR為2.0 ～ 3.0，這時(shí)患者血栓栓塞和出血的危險(xiǎn)降至最低，也有學(xué)者認(rèn)為老年患者應(yīng)用華法林時(shí)宜采用較低的INR目標(biāo)值（1.8 ～2.5），但這一觀點(diǎn)尚未得到大型臨床研究證據(jù)支持[3]。隊(duì)列研究提示，對(duì)于植入人工機(jī)械瓣膜的患者，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后建議INR目標(biāo)采用2.0 ～ 3.0，而二尖瓣置換術(shù)后和植入兩個(gè)瓣膜的患者均建議INR目標(biāo)采用2.5 ～ 3.5[4]。綜上所述，結(jié)合我院的患者情況，本研究選擇INR 2 ～ 3作為達(dá)標(biāo)范圍?；颊叱鲈呵白詈笠淮蜪NR測(cè)定在目標(biāo)值范圍內(nèi)為達(dá)標(biāo)，未達(dá)到目標(biāo)值下限或超過(guò)目標(biāo)值上限為不達(dá)標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料中年齡和劑量以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示。

2 結(jié)果

2.1 患者情況

602例服用華法林的患者中，女性285例（47.3%），男性317例（52.7%），平均年齡（64.8±13.5）歲，最大86歲，最小16歲，年齡中位數(shù)為67歲。服用華法林的住院患者中男性稍多于女性（53.0%），年齡主要集中在60 ～ 80歲之間（61.6%）。各年齡段人數(shù)和性別分布情況見(jiàn)表1。

2.2 科室分布及臨床適應(yīng)證

服用華法林患者分布在心血管內(nèi)科最多，為377例（62.6%），其余依次為神經(jīng)內(nèi)科74例（12.3%），呼吸內(nèi)科32例（5.3%）和腎內(nèi)風(fēng)濕免疫科27例（4.5%）等。應(yīng)用華法林的臨床適應(yīng)證主要包括：心房顫動(dòng)380例（63.1%）、深靜脈血栓98例（16.3%）、肺栓塞62例（10.3%）、心臟瓣膜置換術(shù)后31例（5.2%）、心腔附壁血栓形成18例（3.0%），排在前三位疾病分別是心房顫動(dòng)、深靜脈血栓和肺栓塞，三者合計(jì)例數(shù)占總例數(shù)89.7%。

表1 患者年齡和性別分布.例（%）Tab 1 Distribution of age and sex in patients. case(%)

2.3 用藥劑量及INR監(jiān)測(cè)

華法林的劑量范圍為0.625 ～ 10 mg，平均日劑量（2.735±1.264） mg，劑量中位數(shù)2.5 mg。INR在0.37 ～13.1之間波動(dòng)，以INR 2 ～ 3為達(dá)標(biāo)范圍，達(dá)標(biāo)范圍內(nèi)有180例（29.9%），INR ＜ 2.0為319例（53.0%），INR ＞3.0為103例（17.1%），其中有22例（3.7%）患者INR大于4.5以上。具體見(jiàn)表2。

表 2 使用華法林患者的INR 監(jiān)測(cè)情況Tab 2 Results of INR monitoring of patients with application of warfarin

2.4 藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況

服用華法林的住院患者中，發(fā)生出血藥品不良反應(yīng)的人數(shù)共計(jì)41例次，發(fā)生率為6.8%。出血事件包括消化道出血、血尿、皮下瘀斑、尿潛血陽(yáng)性、糞潛血陽(yáng)性、咳血絲痰和陰道出血，其中發(fā)生尿隱血的患者人數(shù)最多有18例次（43.9%），結(jié)果詳見(jiàn)表3。

表3 出血患者的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）.例（%）Tab 3 The situation of international ratio (INR) value.case(%)

3 討論

3.1 應(yīng)用華法林的患者分析

研究數(shù)據(jù)顯示，我院服用華法林的住院患者中男性稍高于女性，以60歲～ 80歲老年人為主，其中使用華法林的主要臨床適應(yīng)證為心房顫動(dòng)，這與Chugh等[5]和Schnabel等[6]的研究結(jié)果相符，其認(rèn)為房顫的危險(xiǎn)因素與年齡有關(guān)，并且隨著年齡的增長(zhǎng)，這種風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，且各年齡段男性均高于女性。

3.2 華法林劑量與INR

華法林安全治療窗較窄，劑量過(guò)高或不足可導(dǎo)致出血或血栓等不良反應(yīng)的發(fā)生[7]，《華法林抗凝治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2013）》推薦國(guó)人華法林的初始劑量為2 ～ 3 mg，在診療過(guò)程中需要根據(jù)INR調(diào)整給藥劑量。住院患者口服華法林2 ～ 3 d后開(kāi)始每日或隔日監(jiān)測(cè)INR，直到INR達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少2 d。我院服用華法林的患者INR達(dá)標(biāo)率總體水平為29.9%，略低于李丙添等[8（]34.7%）、王長(zhǎng)江等[9（]30.9%）和徐丙發(fā)等[10]（31.8%）的研究結(jié)果。因此，建議臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)INR的監(jiān)測(cè)，根據(jù)患者情況及時(shí)作出調(diào)整，以保證INR穩(wěn)定在最佳治療窗內(nèi)。

3.3 華法林發(fā)生出血并發(fā)癥的分析

我院華法林出血并發(fā)癥的發(fā)生率為6.8%，主要表現(xiàn)為尿潛血和大便潛血，略低于有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[11]。本次研究中，當(dāng)INR ＞ 3時(shí)出血事件發(fā)生率最高（18.4%），說(shuō)明INR越高其出血風(fēng)險(xiǎn)也越高，再次證實(shí)INR控制在達(dá)標(biāo)水平避免大幅波動(dòng)的重要性，同時(shí)也反映了加強(qiáng)對(duì)臨床抗凝用藥指導(dǎo)的重要性。

本研究收集的出血并發(fā)癥患者中大部分患有肝、腎功能異常，心功能不全，慢性胃炎，貧血等多種疾病，存在同時(shí)服用多種藥物的現(xiàn)象，最常合并使用的藥物有活血化瘀藥、頭孢類(lèi)抗菌藥、非甾體抗炎藥、脂溶性維生素類(lèi)、肝素類(lèi)、胺碘酮、喹諾酮類(lèi)等可與華法林產(chǎn)生相互作用的藥物，進(jìn)而增強(qiáng)其抗凝效果，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，醫(yī)師在處理患者疾病選用相應(yīng)藥物進(jìn)行治療時(shí)，一定要謹(jǐn)慎處理合并用藥，盡量選用同類(lèi)藥物中對(duì)華法林影響較小的，對(duì)于那些只起輔助作用但會(huì)增加華法林出血風(fēng)險(xiǎn)的活血化瘀藥，則應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合使用。

綜上，由于華法林存在抗凝作用的個(gè)體差異性，相互作用的復(fù)雜性，以及INR監(jiān)測(cè)隨訪的長(zhǎng)期性等多種因素，對(duì)華法林抗凝治療的臨床獲益都會(huì)產(chǎn)生影響。因此，建議在華法林的應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)采取積極有效的整改措施，以保證臨床合理用藥，具體措施包括：（1）在院內(nèi)開(kāi)展抗凝藥物治療規(guī)范化管理，要求醫(yī)師嚴(yán)格按照相關(guān)指南、正確掌握適應(yīng)證、動(dòng)態(tài)評(píng)估栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR，提高抗凝療效，降低出血不良事件的發(fā)生。（2）臨床藥師要充分發(fā)揮其藥學(xué)專(zhuān)業(yè)優(yōu)勢(shì)，協(xié)助醫(yī)師制定合理的抗凝治療方案，積極開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育。（3）可開(kāi)設(shè)抗凝門(mén)診，通過(guò)專(zhuān)業(yè)門(mén)診對(duì)病人進(jìn)行隨訪和用藥教育，增加抗凝達(dá)標(biāo)率，降低出血 并發(fā)癥的發(fā)生率。