趙熙婷，宋 岐，李春曉，李學(xué)林，唐進(jìn)法 （.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000；.吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 300）

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）監(jiān)測(cè)是藥品上市后再研究的重要組成部分，它對(duì)評(píng)價(jià)藥品安全性和保障患者用藥安全等方面具有重大意義[1]。而兒童作為一個(gè)特殊的用藥群體，一方面由于生理和機(jī)體功能發(fā)育尚未完善，另一方面由于肝腎功能對(duì)藥物的代謝和排泄均較慢，容易導(dǎo)致藥物蓄積從而產(chǎn)生不良反應(yīng)，所以有必要對(duì)兒童這類群體進(jìn)行特別關(guān)注?，F(xiàn)臨床上對(duì)于兒童的超說(shuō)明書用藥較普遍，由于已上市藥品的注冊(cè)用法可能未包括目前最佳的治療方案，無(wú)法滿足臨床治療的需求，有時(shí)臨床醫(yī)師可能會(huì)選擇超說(shuō)明書用藥，使患者獲得當(dāng)前最佳治療[2-3]，不可避免地出現(xiàn)超說(shuō)明書用藥，因此兒童身上將承擔(dān)更多的用藥風(fēng)險(xiǎn)。筆者通過(guò)對(duì)我院收集的兒童ADR報(bào)告進(jìn)行匯總，并對(duì)其中的超說(shuō)明書用藥進(jìn)行分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性分析的方法，對(duì)我院2011年1月-2017年12月上報(bào)的所有18歲以下的ADR報(bào)告，利用Excel表格分別從患兒的性別、年齡、疾病診斷、藥品種類、ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 年齡分段標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)中國(guó)國(guó)家處方集（化學(xué)藥品與生物制品卷·兒童版）的年齡分段，新生兒期（0 ～ 28 d）；嬰兒期（＞ 28 d ～ 12月）；幼兒期（＞ 12月 ～ 3歲）；學(xué)齡前期（＞ 3 ～ 6歲）；學(xué)齡期（＞ 6 ～ 12歲）；青春期（＞ 12 ～ 18歲）。

1.3 超說(shuō)明書用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)的最新版藥品說(shuō)明書，對(duì)照藥品，從適應(yīng)證、劑量、年齡、給藥途徑、給藥頻次和未提及兒童用藥信息等方面記錄超說(shuō)明書用藥情況，不相符者判定為超說(shuō)明書用藥。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

334例ADR中，男性192例，女性142例，男女比例為1.35∶1，總體男性發(fā)生率高于女性，這個(gè)結(jié)果與國(guó)內(nèi)其他文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相近[4]。其中超說(shuō)明書使用人數(shù)189人，共涉及藥品77種，超說(shuō)明書用藥人數(shù)以學(xué)齡前期最多高達(dá)112人，超說(shuō)明書藥品數(shù)以學(xué)齡期最多高達(dá)17種，詳見(jiàn)表1。

表1 ADR中不同年齡段的超說(shuō)明書使用情況Tab 1 Off-label usage of different age groups in ADR

2.2 不良反應(yīng)涉及的藥品種類

按照《中國(guó)國(guó)家處方集》（2010版）的藥品分類方法，對(duì)涉及的藥品進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，共9類達(dá)77個(gè)品種。其中以抗感染藥物最多，共計(jì)涉及23個(gè)品種（29.87%），共計(jì)235例（68.31%），該結(jié)果比其他文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果偏高[5]；而中成藥和中藥注射劑分別涉及16個(gè)和7個(gè)品種，發(fā)生例次分別是18例次（5.23%）和50例次（14.53%），這個(gè)數(shù)值與國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2016年）中的中藥占總ADR為16.6%值偏高[6]，詳見(jiàn)表2。

表2 ADR涉及的藥品種類及超說(shuō)明書使用情況Tab 2 Types of drugs involved in ADR and off-label drug use

2.3 超說(shuō)明書用藥類型

超說(shuō)明書用藥類型中，未提及兒童用藥信息所占比例最高，涉及藥品26種，超適應(yīng)證用藥中涉及藥品數(shù)10種，人數(shù)達(dá)17人。見(jiàn)表3。

表3 ADR中超說(shuō)明書用藥類型統(tǒng)計(jì)Tab 3 Statistics on the type of drugs used in the ADR

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)

參照世界衛(wèi)生不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集，按累及器官或系統(tǒng)進(jìn)行分類。ADR累及了全部系統(tǒng)，其中以皮膚及皮膚附件、胃腸系統(tǒng)和全身系統(tǒng)損害比例較高，分別為181例（54.19%）、96例（28.74%）和28例（8.38%）。見(jiàn)表4。

2.5 ADR位居前10位的藥品種類

本次統(tǒng)計(jì)的ADR中排名前10位的藥品及不良反應(yīng)表現(xiàn)如下，其中注射用乳糖酸阿奇霉素排名首位，占總報(bào)告比例33.23%。具體見(jiàn)表5。

表4 ADR累及系統(tǒng)/器官及其臨床表現(xiàn)Tab 4 Systems/organs involved in ADR and its clinical manifestations

表5 ADR涉及藥品前10位及發(fā)生例數(shù)、構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)情況Tab 5 ADR related to the top 10 drugs and the number of occurrences, composition ratio statistics

2.6 ADR報(bào)告給藥途徑、程度分級(jí)、轉(zhuǎn)歸情況

ADR給藥途徑中，靜脈滴注304例（91.01%），口服給藥途徑20例（6.00%），其他給藥的方式包括氣霧劑4例，皮下注射1例，泵內(nèi)注射1例，肌肉注射2例和外用2例：ADR程度分級(jí)如下：一般327例（97.90%），嚴(yán)重的7例（2.10%），新的一般不良反應(yīng)50例（14.97%），新的嚴(yán)重不良反應(yīng)4例（1.20%）；ADR轉(zhuǎn)歸結(jié)果：好轉(zhuǎn)246例，痊愈84例，未好轉(zhuǎn)3例，不詳1例，總體好轉(zhuǎn)率為98.80%。

3 討論

3.1 ADR涉及的藥品種類分析

兒童更容易發(fā)生藥品不良反應(yīng)，原因如下：1）與兒童本身的生理特點(diǎn)有關(guān)；2）藥品的臨床試驗(yàn)主要在成人中開(kāi)展，藥品說(shuō)明書中缺乏兒童用藥的詳細(xì)說(shuō)明，存在用藥安全隱患。

在表2中，報(bào)告的中藥引發(fā)不良反應(yīng)較多，提示中藥特別是中藥注射劑對(duì)于兒童的應(yīng)用安全性方面還需謹(jǐn)慎，因?yàn)橹兴幾⑸湟憾酁閺?fù)方制劑，有效成分不明提純困難，而且許多注射劑與溶媒配伍后的不溶性微粒明顯增多，易引起ADR的因素較多，且藥品說(shuō)明書的內(nèi)容描述簡(jiǎn)單、不利于臨床合理用藥指導(dǎo)。有研究顯示，綜合醫(yī)院臨床上80% ～ 90%的中藥處方是西醫(yī)醫(yī)師開(kāi)具[7]，由于大部分西醫(yī)師的中醫(yī)理論知識(shí)欠缺，對(duì)中醫(yī)思維的辨證施治了解較少，在開(kāi)具中藥處方時(shí)容易造成藥證不符、失當(dāng)配伍、超劑量使用等問(wèn)題。對(duì)于易過(guò)敏體質(zhì)的兒童應(yīng)用中藥注射液需加強(qiáng)不良反應(yīng)的用藥監(jiān)護(hù)，避免選用不良反應(yīng)較多的中藥針劑，能口服代替盡量避免注射，以保障兒童用藥安全。

3.2 超說(shuō)明書用藥不同類型分析

現(xiàn)在兒童超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象是普遍存在且不可避免的[8]，但它存在有一定的合理性，而且目前尚無(wú)法律、法規(guī)針對(duì)其進(jìn)行規(guī)范。需要國(guó)家出臺(tái)相關(guān)法律政策，完善兒童專屬藥品的研發(fā)和激勵(lì)的機(jī)制，不僅需要從多角度促成規(guī)范化的流程，而且要從學(xué)術(shù)、管理和應(yīng)用等多層面共同進(jìn)行管理，來(lái)促進(jìn)兒童超說(shuō)明書用藥的合理化，保障兒童用藥安全。

表3結(jié)果顯示，無(wú)兒童用藥信息，如注射用單磷酸阿糖腺苷，說(shuō)明書只有成人的劑量，沒(méi)有給出兒童的劑量。那么兒童在臨床應(yīng)用中給予了成人劑量，必然會(huì)出現(xiàn)難以預(yù)料的不良反應(yīng)。而且該藥作為抗DNA病毒的藥物，臨床上對(duì)引起支氣管肺炎，皰疹性咽峽炎和手足口病等RNA病毒引起的疾病也都在濫用，導(dǎo)致兒童承受了很多不該承受的用藥風(fēng)險(xiǎn)。超適應(yīng)證用藥中，如注射用七葉皂苷鈉治療患兒腹痛，丹參川芎嗪注射液治療過(guò)敏性紫癜等，在臨床指南或者專家共識(shí)上是沒(méi)有應(yīng)用依據(jù)的，而且還對(duì)兒童的腎功能損害明顯。但是也有部分藥品超適應(yīng)證用藥是合理的，如降高血壓藥ACEI類和ARB類用于治療紫癜性腎炎[9]，因其有降低蛋白尿的作用，所以是紫癜性腎炎指南推薦可常規(guī)使用的。

3.3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)分析

由于皮膚是人體最大的器官，有豐富的免疫效應(yīng)細(xì)胞，易發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，根據(jù)藥品不良反應(yīng)與藥理作用的關(guān)系分型，它屬于質(zhì)變型異常中的變態(tài)反應(yīng)，其特點(diǎn)是非預(yù)期性，時(shí)間關(guān)系明確，且皮膚系統(tǒng)淺顯易見(jiàn)，常伴瘙癢、皮疹和過(guò)敏等，表現(xiàn)直觀容易判斷。對(duì)于兒童患者大多數(shù)語(yǔ)言表達(dá)能力不足，不能說(shuō)出用藥后的異常反應(yīng)，作為兒科的醫(yī)護(hù)人員需仔細(xì)甄別，對(duì)于易引起不良反應(yīng)的藥物，提前告知家屬可能出現(xiàn)的ADR，提醒患兒家屬注意觀察[10]。

3.4 引發(fā)ADR排名前10位的藥品分析

由于兒童抗菌藥物的選擇相對(duì)較少，對(duì)于有耳腎毒性的氨基糖苷類、對(duì)牙齒骨骼有沉積的四環(huán)素類和對(duì)軟骨發(fā)育有不良影響的喹諾酮類等都不宜選用，從而導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物在臨床使用頻率較高，進(jìn)而其ADR發(fā)生率也高。阿奇霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素，主要用于治療呼吸系統(tǒng)感染，針對(duì)引起兒童社區(qū)獲得性肺炎感染的支原體、衣原體有良好效果。雖然阿奇霉素的局部血管刺激性和胃腸道反應(yīng)較常見(jiàn)，但因其抗菌譜廣、無(wú)需皮試而成為青霉素、頭孢類過(guò)敏患者良好的替代品。

綜上，通過(guò)對(duì)334例兒童ADR的特點(diǎn)及其超說(shuō)明書用藥使用分析，表明超說(shuō)明書用藥在兒童身上ADR的發(fā)生率較高，尤其應(yīng)引起臨床醫(yī)生注意。建議醫(yī)護(hù)人員在用藥之前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患兒的既往史，過(guò)敏史等，并和患兒家屬做好溝通，提前告知用藥可能的風(fēng)險(xiǎn)，在保證藥物安全有效前提下，盡量減少兒童藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。針對(duì)我院兒童超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象較為普遍，建議從以下兩個(gè)方面著力：一方面希望臨床醫(yī)生在選擇超說(shuō)明書的藥品時(shí)查詢更多的循證證據(jù)，確保沒(méi)有更安全的藥物替代，以更好的保障兒童用藥安全；另一方面建議國(guó)家出臺(tái)相關(guān)政策、法規(guī)或指南以規(guī)范藥品的超說(shuō)明書使用，以減少兒童用藥風(fēng)險(xiǎn)。