文/葛楠 羅興洪

世界衛(wèi)生組織（WHO）在1968年啟動(dòng)國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃，1974年法國(guó) 人 提 出“pharmocovigilance，PV”的概念，隨著藥物警戒的內(nèi)涵不斷擴(kuò)展，國(guó)際藥物警戒協(xié)會(huì)于1992年成立。2010年歐盟率先建立了系統(tǒng)的藥物警戒制度體系。藥物警戒工作通過向患者、醫(yī)護(hù)人員和公眾及時(shí)提供藥品安全信息，促進(jìn)藥品安全有效地使用從而保護(hù)公眾健康。目前我國(guó)的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系是由國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心、省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心、地市級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)以及報(bào)告單位形成的四級(jí)監(jiān)測(cè)體系。該系統(tǒng)由國(guó)家統(tǒng)一管理，承擔(dān)了類似歐盟藥物警戒數(shù)據(jù)庫的角色，但該數(shù)據(jù)庫省、市間還不可以互訪，公眾也無法查詢，也沒有采用國(guó)際上認(rèn)可的數(shù)據(jù)格式、標(biāo)準(zhǔn)和術(shù)語。中國(guó)藥物警戒之路任重道遠(yuǎn)。

一、藥物警戒的重要性

藥物警戒是發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、理解和預(yù)防不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動(dòng)。其內(nèi)涵不僅包括不良反應(yīng)，還包括不良事件以及藥物過量、藥物相互作用、用藥錯(cuò)誤、超說明書使用、缺乏療效、非預(yù)期治療效果、質(zhì)量投訴、涉嫌假藥、顧客反饋等[1]。藥物警戒和所有藥物安全問題都與每位接受治療的患者的生命相關(guān)，與生命相關(guān)的事情就應(yīng)該放在首位。1961年“反應(yīng)?！笔录鸬臑?zāi)難第一次震驚世界，因母親懷孕期間服用沙利度胺治療早期妊娠嘔吐，導(dǎo)致數(shù)千海豹肢嬰兒出生。就是因?yàn)樵撍幤穬H在老鼠、兔子和狗身上的試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)有明顯的副作用即推向市場(chǎng)，上市前沒有做好充分的臨床研究，才導(dǎo)致這樣的悲劇。這時(shí)一個(gè)處理藥物安全問題的國(guó)際組織才被啟動(dòng)，1968年WHO啟動(dòng)國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃，提倡建立國(guó)家藥物警戒中心，提供行動(dòng)指南，確定了國(guó)家中心對(duì)國(guó)際監(jiān)測(cè)系統(tǒng)所做的貢獻(xiàn)?？梢哉f，藥物警戒工作是造福全人類的一項(xiàng)重要工作。

藥物警戒是發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、理解和預(yù)防不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動(dòng)。其內(nèi)涵不僅包括不良反應(yīng)，還包括不良事件以及藥物過量、藥物相互作用、用藥錯(cuò)誤、超說明書使用、缺乏療效、非預(yù)期治療效果、質(zhì)量投訴、涉嫌假藥、顧客反饋等。

二、我國(guó)藥物警戒體系相關(guān)法規(guī)概述

藥物警戒不僅涵蓋藥物ADR的監(jiān)測(cè)，還包含上市后藥物的再評(píng)價(jià)和藥物ADR（藥品不良反應(yīng)）的預(yù)警。近年來，我國(guó)藥物警戒體系發(fā)展迅速，在2010年歐盟建立系統(tǒng)的藥物警戒制度體系后，我國(guó)在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中明確提出，要建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理制度，設(shè)立專門機(jī)構(gòu)和專職人員，主動(dòng)收集藥品不良反應(yīng)，記錄、評(píng)價(jià)、調(diào)查、處理不良反應(yīng)，采取措施控制風(fēng)險(xiǎn)，按要求向藥品監(jiān)管部門報(bào)告。隨后，《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號(hào)）出臺(tái)，詳細(xì)說明了個(gè)例不良反應(yīng)、群體不良事件報(bào)告和處置，評(píng)價(jià)控制和監(jiān)管管理，PSUR（定期安全性更新報(bào)告）的有關(guān)規(guī)定及重點(diǎn)監(jiān)測(cè)。2015年7月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)檢查指南（試行）》，給生產(chǎn)企業(yè)細(xì)化了每一個(gè)檢查條款。2016年7月《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》中明確了在藥品臨床試驗(yàn)期間，要收集、評(píng)價(jià)、報(bào)告安全性信息，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制；上市許可后，要求上市許可申請(qǐng)人建立藥物警戒管理系統(tǒng)，提交藥物警戒計(jì)劃；再注冊(cè)環(huán)節(jié)，要求上市許可持有人建立藥物警戒體系和風(fēng)險(xiǎn)體系，遞交年度報(bào)告。2017年10月《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中提出了要加強(qiáng)藥品醫(yī)療器械生命周期管理，建立持有人直報(bào)不良反應(yīng)事件制度，并第一次提出了上市許可持有人承擔(dān)不良反應(yīng)和不良事件報(bào)告的主體責(zé)任。2018年陸續(xù)出臺(tái)了ICH指導(dǎo)原則公告，對(duì)E2A、E2B明確了要求及完成時(shí)間。2018年原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》（2018年第66號(hào)文）正式發(fā)布，明確持有人應(yīng)當(dāng)建立健全藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系、及時(shí)報(bào)告藥品不良反應(yīng)、報(bào)告獲知的所有不良反應(yīng)、加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的分析評(píng)價(jià)、主動(dòng)采取有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并強(qiáng)調(diào)屬地監(jiān)管，嚴(yán)厲查處持有人不履行直接報(bào)告責(zé)任的行為。政策的密集出臺(tái)，反映了國(guó)家對(duì)藥物警戒體系建立的信心和決心。

近年來，我國(guó)藥物警戒體系發(fā)展迅速，早在2010年歐盟建立系統(tǒng)的藥物警戒制度體系后，中國(guó)就在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中明確提出，要建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)制度，設(shè)立專門機(jī)構(gòu)和專職人員，主動(dòng)收集藥品不良反應(yīng)，記錄、評(píng)價(jià)、調(diào)查、處理不良反應(yīng)，采取措施控制風(fēng)險(xiǎn)，按要求向藥品監(jiān)管部門報(bào)告。

三、我國(guó)藥物警戒體系現(xiàn)狀

1.體系基本建立

就目前來看，我國(guó)在ADR監(jiān)測(cè)方面的法律法規(guī)框架已建立，尤其在加入ICH組織以后，可以參考先進(jìn)的制度再結(jié)合自身的情況開展ADR監(jiān)測(cè)工作，實(shí)施過程將順暢很多。

2.生產(chǎn)企業(yè)上報(bào)數(shù)量不足

中國(guó)的體制與國(guó)外不同，在中國(guó)臨床機(jī)構(gòu)上報(bào)藥物ADR是政府強(qiáng)制實(shí)施，而在歐美一些國(guó)家，文號(hào)的持有人才是申報(bào)的主體。在國(guó)外95%以上的ADR報(bào)告來源于生產(chǎn)企業(yè)，而在中國(guó)，生產(chǎn)企業(yè)上報(bào)的數(shù)量不足報(bào)告總數(shù)的3%。這需要中國(guó)制藥企業(yè)積極轉(zhuǎn)變角色。

3.醫(yī)療機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)上報(bào)不積極

在醫(yī)療機(jī)構(gòu)，醫(yī)護(hù)人員日常工作較為繁忙，再加上擔(dān)心上報(bào)藥物ADR引來醫(yī)療糾紛，一般沒有足夠的動(dòng)力上報(bào)藥物ADR。而文號(hào)持有人，沒有直接報(bào)告意識(shí)，ADR漏報(bào)率高、信息收集量少，報(bào)告質(zhì)量低，負(fù)責(zé)ADR監(jiān)測(cè)工作人員專業(yè)不對(duì)口，很難實(shí)現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)與分析。再加上企業(yè)擔(dān)心報(bào)告ADR會(huì)影響產(chǎn)品銷售，林林總總，雖然有如此龐大的用藥人群，仍然導(dǎo)致了中國(guó)ADR報(bào)告數(shù)量和質(zhì)量遠(yuǎn)低于歐盟的藥物警戒數(shù)據(jù)庫。

4.國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)已開始認(rèn)識(shí)到藥物警戒的重要性

隨著政策的出臺(tái)，國(guó)內(nèi)一些大的藥品生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)開始行動(dòng)。中國(guó)ADR直報(bào)系統(tǒng)報(bào)告數(shù)量排名前十的企業(yè)中有一家中國(guó)企業(yè)，即江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司。此外，先聲藥業(yè)等國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)也在建制度，設(shè)機(jī)構(gòu)，配人員，上平臺(tái)。

5.海南特區(qū)建設(shè)更需要加強(qiáng)藥物警戒

近年，《國(guó)務(wù)院關(guān)于同意設(shè)立海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)的批復(fù)》（國(guó)函〔2013〕33），國(guó)務(wù)院關(guān)于在海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)暫停實(shí)施《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》有關(guān)規(guī)定的決定（國(guó)發(fā)〔2018〕10號(hào)）大背景下，海南博鰲先行區(qū)將大量進(jìn)口在歐盟、美國(guó)、日本等國(guó)家上市的新藥械，這類新藥械未獲得國(guó)內(nèi)進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)，未按照正常的進(jìn)口藥械審批程序開展相關(guān)臨床試驗(yàn)，即使在國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)上市，但由于人種的差異等原因，仍可能存在一些未知的用藥風(fēng)險(xiǎn)。老百姓一方面可以不出國(guó)門享受到世界上最先進(jìn)的藥械，另一方面人們?cè)趯?duì)健康和美好生活的追求永遠(yuǎn)要建立在科學(xué)的管理之下，藥物警戒并不遙遠(yuǎn)。

四、我國(guó)藥物警戒體系建設(shè)的思考

1.完善我國(guó)藥物警戒體系

在歐洲有《藥物警戒管理規(guī)范》（GVP），我國(guó)也需要制定一部這種專門的藥物警戒法規(guī)，來指導(dǎo)企業(yè)藥物警戒相關(guān)活動(dòng)和程序規(guī)定，并相應(yīng)的出臺(tái)藥物警戒指南，以便指導(dǎo)企業(yè)加強(qiáng)藥物警戒工作[2]。同時(shí)應(yīng)該在《藥品管理法》中明確藥物警戒制度，明確其法律地位，對(duì)于企業(yè)違規(guī)行為，要給予MAH一定的經(jīng)濟(jì)處罰。這方面可以借鑒歐盟藥物警戒的做法[3]。

2.加強(qiáng)我國(guó)藥物警戒信息網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)建設(shè)

在歐盟，各成員國(guó)可以自由訪問藥物警戒數(shù)據(jù)庫進(jìn)行信號(hào)監(jiān)測(cè)和數(shù)據(jù)分析；無論醫(yī)務(wù)人員、公眾還是科研機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)都有部分權(quán)限對(duì)數(shù)據(jù)庫內(nèi)的信息進(jìn)行訪問和分析[4]。目前國(guó)家藥監(jiān)部門網(wǎng)站已基本實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品信息的查詢，有公眾查詢和企業(yè)查詢不同的路徑，但沒有不良反應(yīng)信息查詢通道或路徑，對(duì)此，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站也應(yīng)該提供相應(yīng)查詢功能，以便醫(yī)務(wù)人員和公眾能及時(shí)了解藥品不良反應(yīng)信息，更好促進(jìn)臨床合理用藥。這樣才能真正發(fā)揮將藥物警戒工作的作用。

隨著我國(guó)藥品監(jiān)管部門對(duì)藥物警戒工作緊鑼密鼓的部署，藥物警戒工作加速提上日程。

3.加強(qiáng)藥物警戒宣傳教育與人才建設(shè)

幾年前，很少有人了解藥物警戒具體是做什么工作的。這就是我國(guó)藥物警戒工作所面臨的問題。但是，今年這個(gè)局面得到了改善，大家開始了解PV，了解QPPV（藥物警戒受權(quán)人）。這離不開國(guó)家和省市領(lǐng)導(dǎo)對(duì)藥物警戒工作的重視。各生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、研發(fā)機(jī)構(gòu)都開始對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，專業(yè)的藥物警戒工作人員缺口很大，通過走出去引進(jìn)來行業(yè)對(duì)口人才，來打造一支高素質(zhì)的藥物警戒工作隊(duì)伍。另外還應(yīng)該將藥物警戒相關(guān)知識(shí)引入廣大的農(nóng)村、社區(qū)、高校等地，利用報(bào)紙、網(wǎng)絡(luò)等一切可能的渠道向大眾介紹藥物警戒知識(shí)，發(fā)揮媒體宣傳藥物警戒及監(jiān)測(cè)藥物安全性方面的作用，使藥物警戒深入人心[5]。

四、小結(jié)

隨著我國(guó)藥品監(jiān)管部門對(duì)藥物警戒工作緊鑼密鼓的部署，藥物警戒工作加速提上日程。筆者通過4個(gè)方面闡述了我國(guó)藥物警戒工作的發(fā)展與未來，期待國(guó)內(nèi)同道能結(jié)合自身的國(guó)情，探索出一條有中國(guó)特色的藥物警戒體系之路，提升臨床合理用藥水平，提高公眾的生活質(zhì)量，保障公眾用藥安全。