文/王越 李明

自2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（42號文件）以來，國家藥品監(jiān)督管理局共發(fā)布配套文件65個，征求意見稿34個，在加快新藥審評審批、提高藥品質量等方面發(fā)揮了重要作用。2018年，國家藥監(jiān)局批準了48個新分子實體（中國未上市的全新藥物），創(chuàng)歷史新高。其中，6個是全球首次獲批，5個是中國自主創(chuàng)新；從適應證來看，涵蓋了包括抗腫瘤、抗病毒、降脂、平喘等多方面。一方面，這些新藥滿足了急重癥和罕見病患者迫切的臨床治療需要，改善了患者的用藥可及性，挽救了大量寶貴的生命；另一方面，新藥加快審評也縮短了新藥上市前臨床安全性觀察時間，大大增加了在廣泛人群中使用的未知風險。

縮減了上市前觀察時間

42號文件的第四部分“加強藥品醫(yī)療器械全生命周期管理”強調，“藥品上市許可持有人須對藥品臨床前研究、臨床試驗、生產制造、銷售配送、不良反應報告等承擔全部法律責任，確保對上市藥品進行持續(xù)研究，及時報告發(fā)生的不良反應，評估風險情況，并提出改進措施?！比欢瑥哪壳皩嶋H情況看，各方對不良反應報告的重視程度并不夠。

根據《藥品注冊管理辦法》，新藥上市前需歷經1～3期三個臨床研究階段，但即使完整通過了三期臨床研究，并具有國際多中心的臨床研究基礎，一般也僅有上千例受試者的臨床研究數據。因此，新上市的藥品普遍存在病例少、研究時間短、試驗對象年齡范圍窄、用藥條件控制較嚴、觀察指標單純等局限性。當新藥用于更廣泛的患者以及病情更復雜的患者，藥品本身即面臨大量的未知不良反應風險，常見的有：合并用藥的風險，患者基礎疾病和年齡等特異質因素導致藥物耐受性降低的風險，在臨床研究階段未顯現的不良反應風險等。在加快新藥上市速度的情況下，新藥申辦者往往通過調整、交錯三個期別臨床研究時間進程，使用病例重疊等方法，達到縮減臨床試驗周期的時長，加快新藥申報的速度。

但是，縮減上市前臨床藥物安全性指標的觀察時間，直接影響的是對藥品安全性結果的把握度，尤其是需要長期服用的藥物，觀察時間與實際用藥時間不對等，將使得長期服藥才出現的安全性問題可能在較短時間內無法發(fā)現，藥品安全風險更是成倍增加。

2018年上市新藥已知不良反應

細數2018年獲批的48個全新藥物，已知不良反應有以下這些方面（注：來自于公開期刊和藥品說明書）。

1.九價人乳頭瘤病毒疫苗用于健康人群，其安全性數據較少，已知的不良反應發(fā)生率要高于四價疫苗，有可能因疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應，導致嚴重的生命危害。

2.有些藥物以腫瘤的血管生成調控通路為靶點，但同時也會影響到正常血管內皮的修復等，容易產生意外出血等嚴重心血管系統(tǒng)不良事件。

3.有些藥物作用于免疫細胞，有可能導致機會性感染或既往感染病毒的激活，如，有報道使用伊布替尼（注：靶向口服藥物，用于治療華氏巨球蛋白血癥）后發(fā)生乙肝病毒再激活[1]。

4.有些藥物由于作用于蛋白激酶或生長基因調控，可能導致胎兒危害。

5.有些抗腫瘤藥物引發(fā)新的腫瘤，或導致患者產生自殺的傾向。

6.有些藥物用于難治復發(fā)癌癥，其患者本身身體狀況不佳，一般性的藥物不良反應對他們很可能是加重病情或致命的因素。

7.更多的品種由于通過肝腎代謝，可能導致肝腎功能損害。

種種已經陸續(xù)出現的不良反應報告提示，這些加快審評獲得批準的新藥上市后，與以往有著較長時間開展臨床安全監(jiān)測后上市的品種相比，其安全監(jiān)測的形勢更加嚴峻，值得引起監(jiān)管部門、臨床研究機構和上市許可持有人等各方面加強重視，嚴陣以待。

縮減上市前臨床藥物安全性指標的觀察時間，直接影響的是對藥品安全性結果的把握度，尤其是需要長期服用的藥物，觀察時間與實際用藥時間不對等，將使得長期服藥才出現的安全性問題可能在較短時間內無法發(fā)現，藥品安全風險更是成倍增加。

超適應證用藥等帶來的不良反應

2019年1月1日實施的《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》[2]明確，不良反應包括患者使用藥品后出現的與用藥目的無關，且無法排除與藥品存在相關性的所有有害反應。公告將藥品不良反應的范圍從原有的“合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應”，擴大到了包括因藥品質量問題引起的，或者可能與超適應證用藥、超劑量用藥、禁忌證用藥等與用藥相關的一系列有害反應。藥品不良反應定義的擴展也給新藥上市后安全監(jiān)測帶來了新的挑戰(zhàn)。

以48個新分子實體占比1/3的抗腫瘤類藥物為例，在臨床使用環(huán)節(jié)，對抗腫瘤尤其是靶向藥物開展超適應證用藥，已被醫(yī)生、患者、藥企三方默認，成為國際通行慣例，超適應證用藥比例高達40%以上[3,4]。對于醫(yī)生和患者來說，使用表達靶點相同的另一種抗腫瘤藥物，或者根據患者具體情況調整方案劑量和給藥持續(xù)時間，也是國際通行慣例，以期給患者帶來更多的生存獲益；藥企則可從新藥臨床超適應證使用中，獲得更多的臨床數據，卻可以免除較為嚴苛和占用大量資金的臨床試驗。

48種新分子實體中近1/4的生物制劑，通過基因重組技術、細胞工程、抗體工程等生物技術生產，工藝中非目標成分質控引起的使用風險也較小分子藥物高；因生產、儲存、運輸等環(huán)節(jié)中的穩(wěn)定性尚未經過大量實踐的考驗，通常有擴大生產規(guī)模導致產品質量不穩(wěn)定的風險；因儲存、運輸條件未達到要求造成藥品變性失活的風險；因臨床使用不規(guī)范引起的有效性和安全性風險；因免疫原性問題引起的免疫系統(tǒng)疾病風險等種種因素，都要求行業(yè)對上述新藥上市后的安全性監(jiān)測容不得一絲懈怠。

因此，我們在為新藥審評審批制度改革取得顯著成效而歡欣鼓舞的同時，也應時刻保持對藥品安全之患的敬畏之心。