王珅君, 李亞萍, 田啟威

(上海師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院,上海 200234)

0 引 言

稀土元素由于在4f軌道上的電子分布不同,使其最外層未成對的電子以及電子誘導(dǎo)能力的差異顯著,導(dǎo)致其物理和化學(xué)性能有著明顯的差異[1].釓(Gd)作為鑭系(Ln)主族元素的重要組成一員,4f軌道上含有7個未成對的電子,有優(yōu)異的光、電、磁特性以及配位能力強的特點,因此被廣泛應(yīng)用在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[2].金屬Gd在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用較早,也是較廣泛的磁共振影像(MRI)造影劑.由于Gd最外層單電子較多,磁學(xué)性能優(yōu)異,具有非常好的陽性MRI造影效果,目前已經(jīng)被臨床廣泛使用[3].

由于Gd具有豐富的物理化學(xué)性質(zhì),其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的其他用途也被廣泛地開發(fā)出來.Gd的化合物是一種非常好的上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料基質(zhì),通過對摻雜離子的調(diào)控,實現(xiàn)優(yōu)異的上轉(zhuǎn)換發(fā)光性能,可用于熒光成像,用來觀測病變組織和正常組織的差異,迅速靈敏地檢測出病變部位,所以Gd還可以作為熒光造影劑應(yīng)用在光學(xué)成像領(lǐng)域[4].隨著對Gd進(jìn)一步研究,研究人員發(fā)現(xiàn)Gd除了具有影像光能之外,其優(yōu)異的理化性能還可以用于殺菌和疾病治療.通過將不同的無機金屬離子摻雜到Gd的基質(zhì)材料中,得到Gd的復(fù)合材料,該復(fù)合材料具有很好的抑菌的效果,可以作為抗菌材料[5].另外,Gd還可以像金(Au)、鉍(Bi)等元素一樣能有效地衰減射線,可以作為放射增敏試劑,用于腫瘤的放射增敏治療[6].

由于Gd豐富的物理化學(xué)性能,使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用也越來越廣泛.因此,綜述該類材料在生物醫(yī)學(xué)中的研究進(jìn)展,能為其進(jìn)一步拓展應(yīng)用、開展研究以及深入理解應(yīng)用價值提供借鑒.

1 Gd在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用

1.1 Gd的MRI造影

MRI之所以在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域能夠廣泛使用,是因為它在時間和空間上都具有極高的分辨率,并且不具有侵入性,所以MRI可以一次性地提供組織功能和病變位置,大大增強了診斷的敏感性、準(zhǔn)確性和特異性[5],這也是傳統(tǒng)的X射線成像和CT成像所不具備的優(yōu)勢[7].由于MRI是利用氫質(zhì)子成像,導(dǎo)致其對軟組織的成像效果較差.為了提高M(jìn)RI在腫瘤等組織病變上的造影效果,需要注入外源性造影劑,通過外源性造影劑對病灶部位的局部氫質(zhì)子進(jìn)行干擾,實現(xiàn)對軟組織病變部位的造影.Gd的MRI造影劑是一類使用比較廣泛的外源性MRI造影劑[8].

由于Gd3+對人體的肝臟功能具有很大的影響,不能直接使用Gd3+進(jìn)行MRI造影.目前應(yīng)用較多的Gd的造影劑主要包括兩類:一類是Gd的配合物,如二乙烯三胺五乙酸釓(GD-DPTA)[9];另外一類是Gd的無機納米材料,如氧化釓(Gd2O3)[10].其中,Gd-DPTA這種小分子配合物最為常見,應(yīng)用最為廣泛,也是目前已經(jīng)商用的MRI造影劑[9].由于Gd-DPTA具有優(yōu)異的MRI效果,經(jīng)靜脈注射后,可以使全身各種有血供的組織出現(xiàn)不同的強化程度,呈現(xiàn)不同的造影效果[11].另外,由于淋巴結(jié)的病變部位以及周圍的壞死組織對Gd-DPTA的滯留效果不同,其對淋巴結(jié)的早期、環(huán)狀以及中央壞死等區(qū)域具有不同的MRI造影效果,可以用于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢測.

相對于小分子配合物,無機納米材料具有更長的血液循環(huán)時間,通過增強的腫瘤滲透作用,可以使其更久地滯留在腫瘤組織內(nèi).因此,Gd的無機納米材料MRI造影劑具有更好的腫瘤造影效果[12].ZHANG等[13]制備了一系列Gd的無機納米材料,并研究了其在腫瘤造影中的應(yīng)用.他們首先制備了氧化石墨烯擔(dān)載了五氟釓鋇納米材料(GO/BaGdF5)(GO為氧化石墨烯),然后利用乳腺癌腫瘤模型,探究了該類材料在腫瘤造影中的應(yīng)用.該材料經(jīng)靜脈注射24 h后,和其他正常組織部位相比,在腫瘤部位出現(xiàn)了明顯的亮色,同時信號值相對于注射前增加了3倍多,因此可以說明該類材料對腫瘤具有明顯的造影效果,可以用于腫瘤的診斷,如圖1所示.

圖1 腫瘤MRI造影效果.(a) 乳腺癌腫瘤小鼠靜脈注射GO/BaGdF5后不同時間點的MRI造影效果;(b) 對應(yīng)的信號值[13]

1.2 Gd的熒光成像

稀土元素獨特的電子能級結(jié)構(gòu),使其具有豐富的熒光性能[1-2].Gd作為一種重要的基質(zhì)材料,通過摻雜不同的稀土離子,可以實現(xiàn)不同的發(fā)光性能.根據(jù)不同的發(fā)光機制,Gd基質(zhì)發(fā)光材料可以分為兩種,一種是下轉(zhuǎn)換發(fā)光材料[14],另一種是上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料[15].由于它們的發(fā)光機制不同,其應(yīng)用領(lǐng)域也有很大的差別.

下轉(zhuǎn)換發(fā)光材料是指利用高能量激光激發(fā),發(fā)射低能量光的稀土材料.Gd的下轉(zhuǎn)換發(fā)光材料主要是以摻雜Ho3+,Nb+,Tb2+等離子為主的材料,如Ho3+摻雜的NaGdF4(NaGdF4∶Ho3+)[16].該類材料的激發(fā)波長通常是458 nm,發(fā)射波長則為533 nm.由于該類材料具有很好的穩(wěn)定性,通常被用于細(xì)胞的熒光成像.如DENG 等[17]首先制備了Ho3+摻雜的六方相NaGdF4,其動力學(xué)粒徑為30 nm,形貌均一.隨后將具有靶向腦膠質(zhì)瘤作用的氯毒素(CTX)修飾到合成的NaGdF4∶Ho3+(CTX-NaGdF4∶Ho3+),研究了其對腦膠質(zhì)瘤的熒光成像影響,如圖2所示.經(jīng)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞和CTX-NaGdF4∶Ho3+孵育以后呈現(xiàn)出明顯的綠色熒光,說明該材料可以用于細(xì)胞的熒光成像.盡管下轉(zhuǎn)換發(fā)光材料具有很好的細(xì)胞熒光標(biāo)記功能,但是很難用于活體的熒光成像,主要是因為使用的高能量激發(fā)光源不但可以使生物體本身產(chǎn)生很強的背景熒光,而且其穿透深度也受到了很大的限制.

圖2 腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞和CTX-NaGdF4∶Ho3+孵育后的熒光成像[18]

相對于下轉(zhuǎn)換發(fā)光材料,上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料是利用低能量的近紅外激光,如980 nm激光作為激發(fā)光源,具有穿透能量強和生物背景熒光弱等優(yōu)點[18].因此,上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料廣泛應(yīng)用于活體的熒光成像.Gd基質(zhì)的上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料主要是以Yb離子為敏化劑,摻雜有Er離子的NaGdF4材料(NaGdF4∶Yb,Er).LIU等[19]首先合成了粒徑均一的NaGdF4∶Yb,Er納米材料,該材料在980 nm激光激發(fā)下,能發(fā)射很強的541 nm綠光.隨后通過修飾具有靶向腫瘤的單克隆抗體(mAb,Erbitu),實現(xiàn)了對腫瘤的靶向性成像.相對于注射非靶向材料和抗體封閉組的小鼠,靶向性材料的小鼠呈現(xiàn)了非常明顯的綠色熒光,而且?guī)缀鯖]有生物背景熒光的干擾,進(jìn)一步表明基于Gd的近紅外上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料具有很好的活體腫瘤造影效果,如圖3所示.

1.3 Gd的抗菌作用

由于抗菌材料在各個方面都具有重要用途,對抗菌材料的機制研究也越來越深入.其中,抑菌、殺菌效果最強的是無機金屬離子抗菌材料.金屬離子殺菌原理通常是吸附、接觸反應(yīng)來破壞菌種繁殖,以此來達(dá)到殺菌、抑菌的目的[20].常見的金屬離子殺菌能力較強的是Ag+和Zn2+,但是Ag+容易變色并且成本高,無法大規(guī)模使用.雖然Zn2+不易變色并且成本較低,但是Zn2+的吸附能力不高,無法達(dá)到很好的殺菌效果.因此,將金屬離子摻雜到其他具有高吸附性能的基質(zhì)材料中,可以解決這一問題.如張彬等[5]研究發(fā)現(xiàn)將Zn2+摻雜到稀土Gd納米材料中,可以極大地提高鋅型抗菌材料的性能.改性后的材料

圖3 注射不同材料的腫瘤小鼠的上轉(zhuǎn)換熒光成像[19]

不但穩(wěn)定性大輻提高,并且可極大地提高吸收截面,所以Gd基質(zhì)材料的引入可以有效提高鋅型抗菌材料的殺菌、抑菌性能.由此,稀土Gd材料對無機金屬離子殺菌材料的殺菌能力起到了促進(jìn)作用,鋅-釓型材料也成了生物醫(yī)藥領(lǐng)域的首選殺菌材料.

1.4 放射增敏的抗腫瘤作用

放射治療是目前臨床應(yīng)用較多的一種腫瘤治療手段.但是生物組織對射線的衰減相對較弱,極大地降低了放射治療的效果[23].因此,提高射線的衰減效率能有效地提高放射治療的效果.放射增敏指為增強射線對腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng),提高腫瘤的控制率和治愈率,應(yīng)用一些藥物或物理等方法來提高腫瘤細(xì)胞對射線敏感性的過程.其中,利用放射增敏試劑是一種常見的方法.放射增敏劑是一種化學(xué)或藥物制劑,當(dāng)與放射治療同時應(yīng)用時,可以改變腫瘤細(xì)胞對放射的反應(yīng)性,從而增加對腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)[24].稀土元素由于能夠有效地衰減射線,被廣泛用于腫瘤的放射增敏劑[25].

放射治療主要是通過射線照射產(chǎn)生高ROS來殺死癌細(xì)胞.因此,在低劑量的射線照射下,盡可能多地產(chǎn)生ROS,是提高放射治療的一種有效方法.CHEN等[26]提出了一種Gd摻雜的TiO2納米材料[TiO2(Gd)],通過修飾羧丁基三苯基溴化膦(TPP)靶向單元,使得該材料能有效地靶向線粒體,如圖5所示.其中,Control為對照組,TiO2(Gd)-TPP為靶向材料組對照組,X-Ray為X-射線對照組,TiO2(Gd)+X-Ray為沒有靶向的材料加射線對照組,TiO2(Gd)-TPP+X-Ray為靶向性材料加射線的治療組.在X射線照射下,該材料能在線粒體內(nèi)觸發(fā)ROS的多米諾骨牌效應(yīng),使得ROS在線粒體內(nèi)大量富集,進(jìn)而引起細(xì)胞的凋亡.經(jīng)TiO2(Gd)敏化以后,X射線對細(xì)胞的殺傷作用明顯提高,腫瘤小鼠治愈效果明顯提高,并且沒有明顯的副作用.和治愈組相比,其他各組的腫瘤體積變化均表現(xiàn)出了明顯的差異性.

圖5 腫瘤治療效果.(a) 各組腫瘤小鼠治療前后對比;(b) 小鼠體重在治療期間的變化曲線;(c) 腫瘤體積在治療期間的變化曲線(*越多,差異越明顯)[26]

2 總結(jié)和展望

Gd作為一種重要的稀土元素,由于獨特的電子結(jié)構(gòu),使其具有豐富的物理化學(xué)性質(zhì),在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的用途.目前,Gd在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的主要用途有MRI造影劑、熒光造影劑、抗菌材料以及腫瘤的放射增敏治療.盡管該類材料的用途較為廣泛,但是還存在著一些隱患,如Gd3+的生物毒性.因此,為了使得該類材料更好地應(yīng)用在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,需要開發(fā)高性能的試劑,降低試劑的使用量,進(jìn)而減少生物安全隱患.隨著試劑不斷深入研究,更加安全的Gd類材料將會在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著更加廣闊的應(yīng)用前景.