魏鳳遠(yuǎn), 吳惠霞

(上海師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院,上海 200234)

0 引 言

石墨烯是一種由碳原子以sp2雜化軌道組成的六角型呈蜂巢晶格的二維碳納米材料.由于這種結(jié)構(gòu),石墨烯得以具有優(yōu)異的光電性能和機(jī)械性能、高的比表面積、良好的化學(xué)穩(wěn)定性以及獨(dú)特的平面結(jié)構(gòu)等諸多優(yōu)點(diǎn).為了更好地利用石墨烯的這些特性,研究者采用了多種方法制備石墨烯.隨著低成本可化學(xué)修飾石墨烯的出現(xiàn),人們可以更好地利用其特性制備出不同功能的石墨烯基復(fù)合材料.石墨烯基復(fù)合材料引起了人們越來越多的關(guān)注,石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料是石墨烯基復(fù)合材料應(yīng)用領(lǐng)域中的重要研究方向,其在電子器件、生物材料、傳感材料和催化劑等領(lǐng)域展現(xiàn)出了優(yōu)良性能,具有廣闊的應(yīng)用前景[1].石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料的結(jié)構(gòu)特別具有吸引力,無機(jī)納米粒子的存在可以使石墨烯片層間距增加到幾個納米,從而大大減小石墨烯片層之間的相互作用,使單層石墨烯的性質(zhì)得以保留.另一方面,石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料可以保持石墨烯和無機(jī)納米粒子的固有特性,并且可以產(chǎn)生新的協(xié)同效應(yīng)使其具有了廣泛的生物應(yīng)用價值[2].本文作者主要介紹了石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料的制備方法及其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用.

1 石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料的制備方法

無機(jī)納米粒子的插入可減小石墨烯片層間的相互作用,而石墨烯與特定納米粒子相結(jié)合,使該類復(fù)合材料在催化劑、生物傳感和組織工程等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景.目前研究的無機(jī)納米粒子主要包括金屬納米粒子:Au[3],Ag[4],Pd[5],Pt[6],Ni[7-8],Cu[9];金屬氧化物納米粒子:TiO2[10],ZnO[11-12],SnO2[13],MnOx[14],Fe3O4[15],CuO[16];硫化物納米粒子:CdS[17],CoS[18];含稀土元素納米粒子:Y[19],La[20-21],Ce[22],Sm[23],Eu[24],Gd[25]等.

目前制備石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料的方法主要有化學(xué)還原法、水熱法、電化學(xué)沉積法和溶膠-凝膠法.

1.1 化學(xué)還原法

化學(xué)還原法是目前制備石墨烯基金屬納米材料較常用的方法.使用乙二醇、檸檬酸鈉和硼氫化鈉等化學(xué)試劑還原金屬鹽(如HAuCl4,AgNO3和K2PtCl4).利用該方法制備還原氧化石墨烯(RGO)-金屬納米粒子復(fù)合材料,可以保持石墨烯優(yōu)異的電學(xué)性能.此外,通過控制氧化石墨烯(GO)和RGO表面含氧基團(tuán)的密度,可以很容易地調(diào)整復(fù)合材料上形成的納米顆粒的密度.

例如,CHEN等[26]以硼氫化鉀為還原劑,采用原位化學(xué)還原GO和Cu2+的混合物,制備了一種新型石墨烯-銅納米復(fù)合材料.將其與石蠟油混合,填充在熔融毛細(xì)管的一端,制備用于檢測碳水化合物的微盤電極.

1.2 水熱法

圖1 將銳鈦礦型TiO2與RGO結(jié)合形成RGO/TiO2納米復(fù)合材料的示意圖

水熱法是一種可在高溫固定體積下產(chǎn)生高壓從而制備無機(jī)納米復(fù)合材料的簡單方法.水熱法也常用于制備結(jié)晶度高、粒徑分布窄的無機(jī)納米顆粒.此外,這種方法可以在石墨烯上形成納米顆粒,無需經(jīng)過退火和煅燒.石墨烯/金屬氧化物納米顆粒復(fù)合材料(如ZnO,TiO2,Fe3O4,SnO2等)是迄今為止使用水熱法合成的最常見的雜化材料.具體而言,金屬氧化物納米顆粒可以為石墨烯/金屬氧化物納米顆粒提供許多優(yōu)點(diǎn),例如更高的電容,這取決于納米顆粒的結(jié)構(gòu)、尺寸和結(jié)晶度,同時抑制石墨烯的團(tuán)聚和重堆積.

例如,GU等[27]采用一步溶劑熱法合成了RGO負(fù)載的銳鈦礦型TiO2納米片,如圖1所示.在溶劑熱步驟中,GO被還原為RGO,隨后,在RGO納米片的表面原位生長銳鈦礦TiO2.與純TiO2相比,RGO/TiO2雜化納米復(fù)合材料通過界面相互作用將TiO2有效的光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移到RGO受體,提高了光活性.誘捕試驗(yàn)表明,約22%(摩爾分?jǐn)?shù))染料分子的氧化通過與羥自由基(·OH)的反應(yīng)進(jìn)行,其余78%(摩爾分?jǐn)?shù))通過與孔的直接相互作用發(fā)生.TiO2晶體中的空穴是RGO/TiO2復(fù)合物光催化性能增強(qiáng)的主要原因.

PERERA等[28]采用堿性水熱法制備了TiO2納米管/還原氧化石墨烯復(fù)合材料(RGO-TNT).這是通過使用市售的TiO2納米粒子修飾GO層,然后進(jìn)行水熱合成來實(shí)現(xiàn)的,在RGO表面上將TiO2納米粒子轉(zhuǎn)化為小直徑(9 nm)的TiO2納米管(TNT).復(fù)合材料中RGO與TNT的比例對光催化活性有顯著影響.RGO-TNT復(fù)合材料中RGO含量越高,光催化活性越低.含10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))RGO的復(fù)合材料表現(xiàn)出最高的光催化活性,其光催化效率比純TNT提高了3倍.

1.3 電化學(xué)沉積法

電化學(xué)沉積是一種簡單、快速、綠色的技術(shù),可用于形成石墨烯-納米顆粒復(fù)合材料,同時防止合成材料的污染.此外,它成本低,易于微型化和自動化,并且具有高度的穩(wěn)定性和可重復(fù)性.因此,利用電化學(xué)沉積,通過簡單地改變電化學(xué)沉積條件,可以精確地控制沉積的納米粒子的大小和形狀.在典型的電化學(xué)沉積實(shí)驗(yàn)中,有3個步驟:1) 將石墨烯片組裝到電極上;2) 將石墨烯涂層電極浸入含有金屬前體的電解溶液中;3) 施加電位.

POPESCU等[29]首次報道了化學(xué)鍍鎳在單層石墨烯上形成歐姆接觸的可能性.為了減小石墨烯的接觸電阻,他們使用了一個統(tǒng)計模型來提高金屬純度和表面粗糙度,通過控制鎳浴參數(shù)(pH值和溫度)來控制沉積膜的覆蓋率.

WU等[30]在循環(huán)伏安法、塔菲爾圖和計時電流法的基礎(chǔ)上,系統(tǒng)研究了Cu在RGO電極上電化學(xué)沉積的成核機(jī)理.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,通過電解液濃度、沉積電位、溶液pH值、背景電解液的存在等實(shí)驗(yàn)參數(shù)可以確定成核機(jī)理.他們還利用掃描電子顯微鏡(SEM)研究了銅在RGO電極上的成核和生長.

1.4 溶膠-凝膠法

溶膠-凝膠法是制備金屬氧化物結(jié)構(gòu)材料和薄膜涂層材料非常有效的一種方法,其以金屬醇鹽或金屬氯化物作為前驅(qū)體進(jìn)行一系列的水解和縮聚反應(yīng).此方法已成功制備石墨烯/TiO2,SnO2,SiO2納米復(fù)合材料.

LI等[31]報道了一個使用環(huán)氧化物引發(fā)凝膠化的方法合成石墨烯/SnO2干凝膠雜化材料.合成的雜化材料(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為19%的石墨烯/SnO2干凝膠)作為陽極材料,具有高的比容量、穩(wěn)定的循環(huán)性和良好的電化學(xué)性能.

LI等[10]開發(fā)了一種簡單的溶膠-凝膠法,基于精確的分離和調(diào)控納米顆粒的成核、生長、錨定和結(jié)晶以及GO的還原,能夠在石墨烯上生成超分散的TiO2納米粒子,具有良好的可控性.所得雜化材料具有超分散的銳鈦礦納米粒子(5 nm)、超薄的厚度(≤3層)、高的比表面積(229 m2·g-1),它的高比熱容量是機(jī)械混合復(fù)合材料的2倍,展示了很好的應(yīng)用潛力.

2 石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

研究表明,石墨烯因其非凡的性能而在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大的潛力[2].最初的嘗試集中在使用懸浮石墨烯進(jìn)行藥物輸送和生物成像方面,而最近的工作證明了石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料在組織工程、生物傳感方面也具有很好的應(yīng)用前景.石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用主要有以下幾個方面.

2.1 生物成像

理解復(fù)雜的生物系統(tǒng)需要了解活細(xì)胞中的各個組成部分,它們是如何形成的,如何組織的,如何相互作用的,以及如何組合以提供結(jié)構(gòu)和功能的.對活細(xì)胞、組織和整個生物體內(nèi)的這些不同過程進(jìn)行可視化和評估,無疑需要發(fā)展先進(jìn)的生物成像技術(shù).除了更好地了解正常的生物過程是如何發(fā)生的,生物成像甚至可以監(jiān)測由癌癥和疾病引起的異常過程,顯示了其在醫(yī)學(xué)上的重要性.在最基本的層面上,生物成像包含了使用專門的成像探針在活細(xì)胞或動物中實(shí)現(xiàn)可視化生物過程的技術(shù).然而,由于臨床應(yīng)用受到靈敏度、特異性和靶向性差的限制,需要不斷開發(fā)更先進(jìn)的生物成像探針技術(shù)和成像方式.為此,石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料顯示出作為下一代成像探針的巨大前景.

BI等[32]提出了一種簡便的方法,將超微粒ZnFe2O4納米粒子和上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米顆粒(UCNP)固定在GO納米片上(GO/ZnFe2O4/UCNPS,簡稱GZUC),然后修飾聚乙二醇(PEG),制得GZUC-PEG,如圖2所示.為了解決穿透問題,他們引入Tm3+摻雜的UCNP,將高穿透近紅外光轉(zhuǎn)換成紫外/可見(UV/VIS)光子來激活光動力學(xué)過程.在該系統(tǒng)中,通過近紅外激光照射實(shí)現(xiàn)了GO和ZnFe2O4的雙重光療.結(jié)合基于Fenton反應(yīng)的光動力療法(PDT),ZnFe2O4納米粒子與腫瘤微環(huán)境中過量的H2O2反應(yīng)產(chǎn)生毒性羥自由基(·OH),達(dá)到了優(yōu)異的抗癌效果.此外,由于其固有的特性,還獲得了包括上轉(zhuǎn)換發(fā)光、計算機(jī)斷層成像、磁共振成像(MRI)和光聲斷層成像在內(nèi)的四模式成像,從而成功地實(shí)現(xiàn)了診斷性治療.

圖2 PEG修飾的GZUC(GZUC-PEG)合成示意圖和相關(guān)表征數(shù)據(jù).(a)GZUC-PEG合成的示意圖;(b)GZUC的X射線衍射(XRD)圖以及ZnFe2O4和NaGdF4的標(biāo)準(zhǔn)卡片;(c)GO納米片的原子力顯微鏡(AFM)圖像;(d)GO納米片沿兩條藍(lán)線的高度輪廓圖;(e)透射電子顯微鏡(TEM)圖;(f)GO/ZnFe2O4和(g)GZUC-PEG的TEM圖

ZHAO等[33]在GO-3D超分子結(jié)構(gòu)中引入各向異性等離子體納米顆粒作為插層,可以提供共價結(jié)合位點(diǎn),同時賦予GO從紫外到近紅外的可調(diào)諧光學(xué)性質(zhì).精確設(shè)計質(zhì)粒的特定雙位點(diǎn)突變有利于提供有組織的共組裝,而不是隨機(jī)的GO網(wǎng)絡(luò),這有助于提供用于追蹤癌細(xì)胞的連續(xù)可分辨增強(qiáng)拉曼成像.亞微米3D超分子共組裝體通過滲透到細(xì)胞核,展現(xiàn)了對癌細(xì)胞較好的細(xì)胞核治療潛力.

LIU等[34]利用超聲觸發(fā)界面組裝技術(shù)制備磁性Janus兩親性納米顆粒(MJANPs),用于癌癥治療.其中,生物相容性十八胺用作分子連接劑,介導(dǎo)疏水性和親水性納米粒子在油水界面上的相互作用.所獲得的嵌合體Fe3O4納米顆粒-氧化石墨烯(CCIO -GO)MJANPs具有優(yōu)異的磁加熱效率和橫向弛豫率(T2),比商用超順磁性氧化鐵分別高64倍和4倍.該方法適用于各種尺寸的納米顆粒(5～100 nm)、形貌(球體、環(huán)、盤和棒)和成分(金屬氧化物、貴金屬和半導(dǎo)體化合物等).他們利用荷瘤小鼠模型的體內(nèi)治療應(yīng)用進(jìn)一步證明了這些MJANPs在高分辨率多模態(tài)成像和高效癌癥治療中的有效性.

ZHANG等[35]采用可控Pt種子介導(dǎo)的方法制備GO/Au納米顆粒(AuNP)雜化體,并在葉酸(FA)共價結(jié)合后制備GO/AuNP/FA雜化體.利用這類雜化物實(shí)現(xiàn)了葉酸受體(FR)陽性HeLa細(xì)胞的選擇性標(biāo)記和拉曼成像.在該系統(tǒng)中,FA作為靶向劑,AuNPs作為表面增強(qiáng)拉曼散射基材,GO既支撐修飾了FA的Au納米粒子,又具有拉曼探針的作用.他們的這項(xiàng)研究進(jìn)一步擴(kuò)展了GO作為多功能平臺在生物成像和其他生物醫(yī)學(xué)過程中的應(yīng)用.

本課題組[36]在聚乙二醇(PEG)存在下,采用溶劑熱法,將BaGdF5納米粒子牢固地原位生長在GO納米片的表面上,形成GO/BaGdF5/PEG納米復(fù)合材料.所得到的GO/BaGdF5/PEG顯示出低細(xì)胞毒性、T1加權(quán)磁共振(MR)(T1為縱向弛豫)對比效應(yīng)和比碘海醇更好的X射線衰減特性,這使得體內(nèi)腫瘤模型的有效雙模態(tài)MR和X射線計算機(jī)斷層掃描(CT)成像成為可能.GO/BaGdF5/PEG增強(qiáng)的近紅外吸收、良好的光熱穩(wěn)定性和有效的腫瘤被動靶向性,使其在體內(nèi)經(jīng)靜脈注射GO/BaGdF5/PEG和808 nm激光照射(0.5 W·cm-2)后獲得高效的腫瘤光熱消融.組織學(xué)和生化分析數(shù)據(jù)顯示,GO/BaGdF5/PEG在小鼠治療后沒有明顯的毒性.這些結(jié)果表明GO/BaGdF5/PEG在腫瘤的MR/CT雙重成像和光熱治療中具有潛在的應(yīng)用價值,如圖3所示.

圖3 使用GO/BaGdF5/PEG納米復(fù)合材料進(jìn)行MR/CT成像和近紅外光熱治療的示意圖

本課題組[37]采用溶劑熱法在聚乙烯吡咯烷酮(PVP)存在下,在GO上直接沉積Bi2Se3納米粒子.所得到的GO/Bi2Se3/PVP納米復(fù)合材料顯示出低的體外細(xì)胞毒性、可忽略的溶血活性和很小的體內(nèi)毒性.GO/Bi2Se3/PVP納米復(fù)合材料可以作為一種高效的雙模式對比劑同時增強(qiáng)CT成像和光聲成像.該納米復(fù)合材料在808 nm激光照射下對腫瘤細(xì)胞具有顯著的光熱損傷作用.在瘤內(nèi)或靜脈注射納米復(fù)合物,用808 nm激光照射后,成功地實(shí)現(xiàn)了腫瘤的不可逆光熱消融.所有的研究結(jié)果都表明,GO/Bi2Se3/PVP納米復(fù)合材料有望成為一種有效的腫瘤治療應(yīng)用的納米平臺.

2.2 生物傳感

石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料特別適合于生物傳感應(yīng)用.石墨烯具有許多獨(dú)特且有利的物理化學(xué)性質(zhì),包括高的比表面積、優(yōu)異的電學(xué)性質(zhì)、高的機(jī)械強(qiáng)度、有利的光學(xué)性質(zhì)(例如透明且能熄滅熒光),并且相對容易功能化和大規(guī)模生產(chǎn).因此,研究者們在利用這種材料開發(fā)生物傳感器方面投入了大量的精力.此外,由于納米粒子可以為這類應(yīng)用提供極高的靈敏度,石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料也應(yīng)用到了生物傳感領(lǐng)域.由于納米顆粒的直徑(例如1～100 nm),這些納米材料可以顯示出獨(dú)特的物理和化學(xué)特性(例如量子尺寸效應(yīng)、表面效應(yīng)和宏觀量子隧道效應(yīng)).因此,納米顆粒可以通過放大獲得的信號以及增加分析物結(jié)合的可用表面積來增強(qiáng)可實(shí)現(xiàn)的靈敏度.石墨烯與納米顆粒的結(jié)合可以增加可用于分析物結(jié)合的表面積,并提高其導(dǎo)電性和電子遷移率,從而提高檢測的靈敏度和選擇性.

例如,ZENG等[38]合成了納米氧化石墨烯(NGO)包覆的銀納米顆粒(Ag@NGO),它被用作高效表面增強(qiáng)拉曼散射(SERS)襯底,具有不含表面活性劑的表面以及GO外殼具有惰性保護(hù)作用的優(yōu)點(diǎn).Ag@NGO納米顆粒具有良好的SERS傳感能力,可作為生物相容性納米探針用于細(xì)胞內(nèi)生物傳感.阿霉素(DOX,一種典型的抗癌藥物)與GO之間的π-π相互作用也促進(jìn)了DOX被負(fù)載到Ag@NGO納米粒子上.因此,Ag@NGO作為一個集SERS生物傳感和藥物傳遞功能于一體的治療平臺具有巨大的潛力.

YU等[39]開發(fā)了一種靈敏的電化學(xué)生物傳感器用于內(nèi)毒素檢測.內(nèi)毒素是來源于革蘭氏陰性菌外膜的一種高毒性刺激物.肽首先被設(shè)計為內(nèi)毒素的特異性識別元件.然后利用GO和DNA修飾的金納米粒子來增強(qiáng)電化學(xué)信號,如圖4所示.該方法分析性能優(yōu)良,檢測限低至0.001 eu·mL-1,已成功應(yīng)用于復(fù)雜生物樣品中的內(nèi)毒素檢測,具有潛在的應(yīng)用價值.

圖4 用于檢測內(nèi)毒素的電化學(xué)生物傳感器圖解

2.3 藥物和基因的傳遞

將小分子藥物和生物大分子(如蛋白質(zhì)、肽、基因)輸送到特定組織是醫(yī)學(xué)的一個基本途徑.與傳統(tǒng)的口服或靜脈注射方法相比,最近醫(yī)學(xué)界在提高生物利用度,實(shí)現(xiàn)靶向給藥,更有效地負(fù)載藥物/生物分子以及保護(hù)藥物/生物分子不受酶降解方面作出了重大努力.基于納米材料的給藥平臺使藥物給藥系統(tǒng)發(fā)生了革命性的變化,在有效給藥和成像角度都帶來了好處.自2004年發(fā)現(xiàn)石墨烯以來,由于石墨烯具有高比表面積和獨(dú)特的復(fù)合物形成方式,包括π-π堆積、靜電相互作用和疏水相互作用,人們對石墨烯納米材料用于藥物/基因的傳輸越來越感興趣[40].石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料已經(jīng)被應(yīng)用于提高其在體外癌細(xì)胞檢測和體內(nèi)化療中的實(shí)用性.

圖5 用于控制藥物輸送和光熱化學(xué)療法的CuS·DOX/GO納米復(fù)合材料的制造示意圖

例如,HAN等[41]構(gòu)建了一種新型的核-殼納米結(jié)構(gòu)、空心硫化銅(CuS)納米微球、DOX/GO的納米復(fù)合材料CuS·DOX/GO,用于控制藥物的釋放和提高光熱化療效果,如圖5所示.CuS·DOX/GO納米復(fù)合材料是通過使用雙光熱劑來配置的,其中,空心CuS納米顆粒作為DOX的遞送載體,聚乙二醇化氧化石墨烯(GO/PEG)納米片外殼防止藥物泄漏.DOX可以有效地裝載到中空的CuS納米顆粒上,隨后DOX以pH和近紅外光依賴的方式從CuS·DOX/GO納米復(fù)合材料中釋放.此外,兩種光熱劑的結(jié)合明顯改善了系統(tǒng)的光熱性能.最終,基于該系統(tǒng)光療和化療的結(jié)合取得了更高的HeLa細(xì)胞殺傷效應(yīng).

ZHANG等[42]通過將GO與聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)基質(zhì)混合,制備了具有多刺激性能的光熱納米凝膠.在GO片之間插入單體,然后原位聚合以促進(jìn)GO在乳化PNIPAM納米滴內(nèi)的剝離,然后使用含二硫化物的交聯(lián)劑固定.與天然GO相比,所得納米凝膠具有顯著的膠體穩(wěn)定性和生物相容性.在模擬酸性/可還原性實(shí)體瘤和細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境的條件下,能有效地包裹抗癌藥物并加速其釋放.通過遠(yuǎn)程光熱處理可以進(jìn)一步增強(qiáng)藥物的傳遞.局部光熱效應(yīng)在腫瘤組織或癌細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行協(xié)同抗癌治療.

WANG等[43]提出了一個可行的方法來制備多功能復(fù)合薄膜,將納米尺度的填料引入聚合物基質(zhì).特別地,由于異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)作為偶聯(lián)劑,GO表面上的羥基、羧基和銀包覆的氧化鋅(ZnO)納米顆粒(Ag/ZnO)表面上的羥基被共價接枝,形成GO-IPDI- Ag/ZnO(AgO).將制備的AgO引入羥丙基纖維素(HPC)基體中,通過溶液共混形成AgO@HPC納米復(fù)合膜.AgO@HPC納米復(fù)合薄膜具有良好的機(jī)械性能、抗紫外性能和抗菌性能.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,AgO@HPC釋放的Ag+和Zn2+刺激機(jī)體免疫功能產(chǎn)生大量白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,從而產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用,加速創(chuàng)面愈合.這種新型AgO@HP納米復(fù)合膜具有良好的機(jī)械性能、抗紫外線性能和抗菌性能,有望成為抗菌包裝、生物創(chuàng)面敷料等的候選材料.此外,局部給藥減少了改變機(jī)體免疫系統(tǒng)和器官毒性的可能性,大大增加了安全性.

本課題組[44]通過乙炔丙酸錳(Ⅱ)和乙酰丙酮鐵(Ⅲ)在三乙二醇中的熱分解,在GO上沉積了超順磁性錳鐵氧體(MnFe2O4)納米顆粒.所得到的GO/MnFe2O4納米雜化物表現(xiàn)出良好的生物相容性.體內(nèi)外MRI實(shí)驗(yàn)表明,GO/MnFe2O4納米雜化材料可以作為一種有效的T2對比劑.GO/MnFe2O4納米雜化材料在近紅外區(qū)域具有很強(qiáng)的光吸收和良好的光熱穩(wěn)定性,從而實(shí)現(xiàn)了對癌細(xì)胞的高效光熱消融.GO/MnFe2O4納米雜化物可通過π-π共軛效應(yīng)進(jìn)一步負(fù)載DOX進(jìn)行化療.GO/MnFe2O4中DOX的釋放受pH值的影響很大,近紅外激光也可以觸發(fā)DOX的釋放.在近紅外光照射下,GO/MnFe2O4/DOX復(fù)合材料增強(qiáng)了對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,表明該納米復(fù)合材料可以同時進(jìn)行DOX化療和光熱治療,具有協(xié)同效應(yīng).

本課題組[45]在存在PEG的高溫三甘醇介質(zhì)中原位生長MnWO4納米顆粒到GO表面上,開發(fā)了一種基于GO和MnWO4的多功能診療納米平臺,如圖6所示.與GO和MnWO4/PEG相比,制備的GO/MnWO4/PEG納米復(fù)合材料的近紅外吸光度顯著提高,光熱轉(zhuǎn)換能力增強(qiáng),光聲成像性能良好.值得注意的是,GO/MnWO4/PEG的T1明顯高于普通的錳(Ⅱ)基T1試劑.體內(nèi)磁共振和光聲成像(PAI)顯示GO/MnWO4/PEG可以作為一種有效的雙模式造影劑引導(dǎo)腫瘤的治療.GO/MnWO4/PEG在非共價力作用下對抗癌藥物鹽酸DOX具有很高的載藥量,且在較低的pH值和外界近紅外光照射下可觸發(fā)藥物釋放.在靜脈注射GO/MnWO4/PEG/DOX后,對異種移植瘤4T1模型進(jìn)行了有效的光熱聯(lián)合化療,取得了良好的療效,且體內(nèi)治療未見明顯毒副作用.

圖6 用于磁共振成像和光聲成像(MRI/PAI)和光熱化學(xué)療法的GO/MnWO4/PEG納米復(fù)合材料的示意圖

2.4 組織工程

石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于無骨植入物或支架的復(fù)合材料中,以提高骨組織修復(fù)和再生的繁殖率,因?yàn)樗鼈兛梢栽鰪?qiáng)細(xì)胞的黏附、增殖和成骨細(xì)胞的分化.

例如,SUMATHRA等[46]報道了順鉑(CDDP)負(fù)載的GO/羥基磷灰石(HAP)/殼聚糖(CS)復(fù)合物(GO/HAP/CS-3/CDDP),以增強(qiáng)成骨細(xì)胞的生長,并防止骨肉瘤細(xì)胞的發(fā)育.GO/HAP/CS-3/CDDP復(fù)合材料具有花狀形態(tài),其中的CDDP能夠被可控釋放.與GO/HAP/CS-3相比,GO/HAP/CS-3/CDDP納米復(fù)合材料使MG63成骨樣細(xì)胞顯示出更高的生存能力,而對A549癌細(xì)胞具有更高的細(xì)胞毒性.合成的復(fù)合物對成骨細(xì)胞樣細(xì)胞的堿性磷酸酶活性顯示出增強(qiáng)的增殖、黏附和骨誘導(dǎo)作用.研究結(jié)果表明,負(fù)載CDDP的GO/HAP/CS-3納米復(fù)合材料作為骨組織替代物在骨癌治療中具有廣闊的應(yīng)用前景.

YAN等[47]將Fe3O4/GO納米復(fù)合材料摻入α-磷酸三鈣/硫酸鈣(α-TCP/CS)雙相骨水泥中,制備了可注射的磁性骨水泥(α-TCP/CS/Fe3O4/GO,簡稱αCFG),αCFG可應(yīng)用于骨腫瘤微創(chuàng)手術(shù).通過改變Fe3O4/GO納米復(fù)合材料的含量和磁場參數(shù),可以很好地調(diào)節(jié)αCFG骨水泥的磁熱性能.經(jīng)檢測,10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))Fe3O4/GO(αC-10FG)的骨水泥是最穩(wěn)定的,具有優(yōu)異的磁熱性能.αCFG骨水泥不僅能促進(jìn)骨再生,而且能增強(qiáng)腫瘤的治療效果.這種多功能骨水泥有望為腫瘤性骨破壞的微創(chuàng)治療提供一種有前途的臨床策略.

3 總結(jié)與展望

石墨烯是一種迷人的材料,在過去的十多年里,它引起了科學(xué)界越來越多的興趣.由于石墨烯的特殊性質(zhì)和良好生物相容性,它在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也具有廣泛的應(yīng)用前景.在過去的幾年中,人們不斷探索和研制基于石墨烯的新材料,導(dǎo)致了石墨烯-納米顆粒雜化結(jié)構(gòu)的出現(xiàn).這種結(jié)構(gòu)將納米材料/納米技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)與石墨烯的特性結(jié)合起來,產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng).

盡管石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料的未來前景非常光明,但以低成本和高產(chǎn)量的方式合成具有可控尺寸、形狀和缺陷的石墨烯及其衍生物的能力,以及控制各種結(jié)合納米顆粒的尺寸、組成、形態(tài)和結(jié)晶度的能力,仍然是制約石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料發(fā)展的關(guān)鍵問題.此外,雖然在實(shí)現(xiàn)對組裝在石墨烯及其衍生物上的納米顆粒的密度和特定排列的精確度控制方面取得了較好的研究進(jìn)展,但是,還需要進(jìn)行大量研究來評估這種材料在體內(nèi)的毒性和生物分布,以及納米復(fù)合材料的靶向性,以提高治療效果和減少體內(nèi)毒性.總之,石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料仍處于起步階段,在實(shí)現(xiàn)其最大潛力之前,必須解決一些具有挑戰(zhàn)性的問題.隨著科學(xué)研究的深入,石墨烯/無機(jī)納米粒子復(fù)合材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用將更為廣泛,而這類復(fù)合材料的高質(zhì)量和大規(guī)模制造將使其成本最小化并商業(yè)化.