應(yīng)雙偉 胡敏利 邵燕萍 郭群依 羅文達(dá)

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種以骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生為特征的疾病，目前在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率位居第二[1]。MM的病灶多局限于骨髓，約13%的患者在病程中出現(xiàn)不同程度的髓外侵犯[2]。骨髓瘤性胸腔積液（MPE）作為一種少見的髓外并發(fā)癥，其發(fā)生率＜1%，一旦出現(xiàn)往往預(yù)示不良預(yù)后[3]。筆者回顧性分析了我院收治的6例MM合并MPE患者的臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2010年10月至2018年7月我科收治的387例MM患者中，共有6例合并MPE，其中男3例，女3例，年齡39～82歲，中位年齡69歲。1例為初診時(shí)發(fā)現(xiàn)；余5例MPE發(fā)生于難治復(fù)發(fā)階段，MPE發(fā)生距MM初診時(shí)間為0～39個(gè)月，中位時(shí)間17.5個(gè)月。5例患者中，2例初期治療緩解后復(fù)發(fā)，1例自體骨髓移植1年后復(fù)發(fā)，2例為難治患者。分型：IgA、λ輕鏈型1例，IgG型1例，λ輕鏈型2例，κ輕鏈型1例，不分泌型1例。Durie-Salmon分期系統(tǒng)分期：ⅢA期4例，ⅢB期2例；國際分期系統(tǒng)（ISS）分期：Ⅱ期2例，Ⅲ期4例。4例MM存在包括肋骨、胸骨、肩胛骨、胸椎等胸廓骨骼一處或多處蟲蝕樣改變，余2例未見。MM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國多發(fā)性骨髓瘤專家共識(shí)；MPE主要依據(jù)胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)和（或）流式細(xì)胞術(shù)（FCM）檢測來診斷。治療前評(píng)估全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、電解質(zhì)、血清及尿液免疫球蛋白、血尿免疫固定電泳、β微球蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白；行骨髓檢查以診斷及評(píng)估MM；行超聲、肺部CT檢查，行胸腔積液的常規(guī)、生化、脫落細(xì)胞形態(tài)學(xué)、FCM檢查以診斷及評(píng)估MPE；參照歐洲骨髓移植協(xié)作組（EBMT）標(biāo)準(zhǔn)行療效評(píng)估[4]。

1.2 胸腔積液部位及性質(zhì) 6例患者中，左、右胸腔積液各1例，余4例均為雙側(cè)，B超提示積液均為中大量。胸腔積液顏色表現(xiàn)為淡黃色至深黃色，李凡他試驗(yàn)均陽性，有核細(xì)胞計(jì)數(shù) 460（110～800）×106/L，總蛋白 22（19.8～34.5）g/L，乳酸脫氫酶 188（110～551）U/L，腺苷脫氨酶10（4～39）U/L。6例胸腔積液脫落細(xì)胞檢測均找到骨髓瘤細(xì)胞，其中4例行胸腔積液FCM分析，通過參照骨髓中骨髓瘤細(xì)胞的免疫表型特點(diǎn)，檢測出胸腔積液中的同樣表型[CD38+/CD138+/CD56+/CD19-]表達(dá)的骨髓瘤細(xì)胞分別占有核細(xì)胞數(shù)的2.2%，14.3%，58.7%，88.5%。

1.3 6例MPE患者的臨床特點(diǎn)、治療方案及生存情況 見表1。

1.4 治療及預(yù)后 6例MM患者中位OS為22.5（9～40）個(gè)月，MPE出現(xiàn)后的中位OS僅2.5（1～9）個(gè)月。1例患者既往治療達(dá)到部分緩解（PR），中斷治療5個(gè)月后出現(xiàn)MPE，應(yīng)用DECP方案化療2個(gè)療程，MPE持續(xù)存在，最終死于原發(fā)病進(jìn)展；1例既往DVD方案化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植，疾病達(dá)到完全緩解（CR），但8個(gè)月后提示疾病復(fù)發(fā)，行RVD方案化療中出現(xiàn)MPE，MPE持續(xù)存在，最終死于呼吸衰竭；1例既往PTD、PCD方案化療療效欠佳，出現(xiàn)MPE后行VAD方案1個(gè)療程后MPE完全吸收，后繼續(xù)行VAD方案4個(gè)療程，但疾病進(jìn)展為漿細(xì)胞白血病，再發(fā)MPE，改RD方案治療2個(gè)療程，疾病仍進(jìn)展，最終死亡；1例患者全身多發(fā)髓外組織浸潤，既往多次較高強(qiáng)度化療后，疾病一度得以控制，但緩解期逐漸縮短，當(dāng)出現(xiàn)MPE時(shí)，已難以耐受強(qiáng)化療，接受RVD方案1周期后疾病快速進(jìn)展，最終死于呼吸循壞衰竭；1例患者疾病進(jìn)展中接受RVD方案化療，治療過程中出現(xiàn)MPE，RVD再治療2個(gè)療程，MPE未控制，疾病進(jìn)一步惡化；1例患者初診合并MPE患者接受MPT方案化療4個(gè)療程，MPE明顯吸收，后未再來院化療，5個(gè)月后再發(fā)MPE，死于呼吸衰竭。

表1 6例MPE患者的臨床特點(diǎn)、治療方案及生存情況

2 討論

約6%的MM患者在病程中出現(xiàn)胸腔積液，常見病因包括充血性心功能不全，慢性腎功能衰竭，低蛋白血癥，肝硬化，肺動(dòng)脈高壓，肺炎旁胸腔積液，結(jié)核性胸腔積液等，而MPE的發(fā)生率不到1%[3，5]，本中心MPE發(fā)生率約1.55%，略高于既往報(bào)道。至今國外文獻(xiàn)約150例MPE報(bào)道，中位發(fā)病年齡62歲，男女比例1.7∶1，以單側(cè)多見，約占60%，且近半數(shù)患者胸腔積液超過胸腔的2/3[6]。MM以IgG型最為常見，約50%，其次IgA（20%），輕鏈（20%），而 IgD，IgE，IgM 及雙克隆型不到 10%[7]。盡管如此，文獻(xiàn)報(bào)道IgA型MM具有最高的MPE發(fā)生率，緊接著是IgD和IgG，原因可能與IgA型具有更高的13號(hào)染色體缺失發(fā)生率以及IgD型具有更高的髓外侵犯率有關(guān)[3，7-8]。本文因病例數(shù)的限制，難以說明MPE在不同MM亞型中的發(fā)生率。

MPE的發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為由骨髓瘤細(xì)胞浸潤胸膜或其周圍組織器官繼而累及胸腔導(dǎo)致[3，9]。一項(xiàng)含57例MPE的回顧性研究[10]發(fā)現(xiàn)近半數(shù)患者存在胸腔骨骼、肺或胸壁的浸潤，從而進(jìn)一步證實(shí)以上觀點(diǎn)。本文報(bào)道的6例患者中4例（66.7%）存在胸腔骨骼不同程度的浸潤破壞，與以上報(bào)道相符。傳統(tǒng)MPE診斷依據(jù)主要基于以下幾點(diǎn)[11]：（1）胸腔積液電泳證實(shí)有單克隆蛋白成分；（2）胸腔積液脫落細(xì)胞找到骨髓瘤細(xì)胞；（3）胸膜組織活檢或尸檢得到組織學(xué)證實(shí)。由于胸膜活檢的有創(chuàng)性、胸腔積液脫落細(xì)胞數(shù)量的限制性及潛在體外凋亡的影響，降低了MPE的陽性檢出率，而近年來FCM的應(yīng)用恰彌補(bǔ)該項(xiàng)缺陷[12-13]。本文中4例患者采取細(xì)胞形態(tài)學(xué)聯(lián)合FCM明確了MPE的診斷，同時(shí)FCM在后期治療評(píng)估中也起到了重要的作用。

MPE常為MM自然病程的晚期表現(xiàn)或者是疾病進(jìn)展的征象，往往提示著不良預(yù)后[10]。MPE一旦出現(xiàn)，中位OS僅4個(gè)月（3～50個(gè)月），顯著低于Ⅲ期MM的29個(gè)月的中位OS[3]；本文中6例患者中位OS為22.5個(gè)月，而發(fā)生MPE后中位OS僅2.5個(gè)月，表明MPE的發(fā)生往往意味著疾病終末階段。但由于以MPE首發(fā)的MM的病例數(shù)的限制，目前難以建立MPE與MM預(yù)后較為準(zhǔn)確的相關(guān)性。作為MM的一種少見并發(fā)癥，MPE的治療歸根到底是針對(duì)原發(fā)病MM的治療。系統(tǒng)化療聯(lián)合胸腔局部治療是MPE主要的治療原則。Kamble等[3]應(yīng)用DECP方案聯(lián)合胸膜固定術(shù)治療既往行VAD方案化療后出現(xiàn)MPE的7例患者，5例胸腔積液完全吸收，但是OS并未改善，即便其中4例在DECP的挽救化療后序貫外周血造血干細(xì)胞移植，中位OS僅4個(gè)月，表明傳統(tǒng)的化療治療未能改善MPE患者的生存。但隨著硼替佐米、來那度胺等新藥的應(yīng)用，近年也有不少M(fèi)PE成功治療的案例報(bào)道，包括Iqbal等[14]應(yīng)用VRD方案成功治療1例MPE患者，隨訪1年病情穩(wěn)定。Zhong等[12]應(yīng)用以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療治療23例MPE患者，1例獲得CR，10例獲得PR，12例患者疾病進(jìn)展（PD），中位無進(jìn)展生存期（PFS）和OS分別為5.7個(gè)月和11.7個(gè)月，其中2例應(yīng)用IL-2進(jìn)行胸腔局部治療后分別取得了CR及PR，OS近30個(gè)月。此外，也有通過靜脈聯(lián)合胸腔內(nèi)注射硼替佐米治療MPE取得較好療效的案例報(bào)道[15]。但是MPE的總體治療反應(yīng)率仍不夠理想，初期治療有效的患者常常短期復(fù)發(fā)且生存較短。所幸的是，目前國際上已有數(shù)十種新藥獲批，包括二代蛋白酶體抑制劑（伊沙佐米、卡菲佐米），三代免疫調(diào)節(jié)劑泊馬度胺[16]，針對(duì)CD38的單抗Daratumamab及細(xì)胞表面糖蛋白CS1的單抗Elotuzumab[17]等。除此之外，有研究者通過自體造血干細(xì)胞移植聯(lián)合細(xì)胞免疫治療1例經(jīng)四線治療復(fù)發(fā)的MM患者，最終獲得流式殘留病灶轉(zhuǎn)陰的療效[18]。相信新藥及免疫治療的涌現(xiàn)會(huì)不斷克服MPE不良預(yù)后。

總之，MPE發(fā)生率低，診斷依賴于胸膜活檢、胸腔積液細(xì)胞學(xué)或FCM，系統(tǒng)化療聯(lián)合胸腔局部治療仍是目前主要治療手段，但治療反應(yīng)率較低，預(yù)后極差，新藥及細(xì)胞免疫治療有望改善預(yù)后。