徐品麗， 李文寶， 馮大勇， 姚恩生， 王宏

石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(新疆石河子 832000)

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是神經(jīng)科的常見病和多發(fā)病，具有高致死率、致殘率，給個(gè)人生活、家庭經(jīng)濟(jì)及社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)腦梗死的防治尤為重要。根據(jù)TOAST及中國(guó)缺血性卒中分型(CISS)標(biāo)準(zhǔn)[1]，在腦梗死的主要發(fā)病類型中大動(dòng)脈粥樣硬化型最為常見，故將動(dòng)脈粥樣硬化作為腦梗死的研究重點(diǎn)和防治靶點(diǎn)。研究表明[2-3]糖脂代謝異常、炎癥反應(yīng)等共同參與，可加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成，促進(jìn)腦血管病的發(fā)生。脂肪組織作為一個(gè)代謝活躍的內(nèi)分泌器官，可分泌多種脂肪因子，如趨化素(Chemerin)、網(wǎng)膜素-1(Omentin-1)等，這些脂肪因子能通過(guò)影響機(jī)體的糖脂代謝、炎癥反應(yīng)等過(guò)程參與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[4-5]，影響腦卒中的發(fā)生。本研究通過(guò)對(duì)ACI患者發(fā)病48 h內(nèi)、第7天血清脂肪因子Chemerin、Omentin-1水平的測(cè)定，探討脂肪因子Chemerin、Omentin-1與ACI的關(guān)系及在腦梗死發(fā)病過(guò)程中可能發(fā)揮的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月1日至2018年5月31日在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的ACI患者109例為ACI組，并依照ADA糖尿病管理指南-2017標(biāo)準(zhǔn)[6]將ACI組分為ACI合并2型糖尿病(T2DM)組(A組)56例，其中男24例，女32例，年齡(64.79±12.08)歲；ACI不合并T2DM組(B組)53例，其中男27例，女26例，年齡(62.79±12.98)歲；選取同時(shí)期在我院進(jìn)行卒中篩查非ACI患者114例為N-ACI組。分為T2DM患者58例(C組)，其中男27例，女31例，年齡(63.67±11.48)歲；非糖尿病人群作為對(duì)照組(D組)56例，其中男27例，女29例，年齡(61.04±13.01)歲。4組間在性別、年齡方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：ACI所有患者均在發(fā)病24 h內(nèi)，均符合2014年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南[1]：①急性起病；②局灶神經(jīng)功能缺損(一側(cè)面部或肢體無(wú)力或麻木，語(yǔ)言障礙等)，少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；③癥狀或體征持續(xù)時(shí)間不限(當(dāng)影像學(xué)顯示有責(zé)任缺血性病灶時(shí))，或持續(xù)24 h以上(當(dāng)缺乏影像學(xué)責(zé)任病灶時(shí))；④排除非血管性病因；⑤腦CT/MRI排除腦出血。T2DM符合ADA《2017年美國(guó)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]：已確診T2DM；或初次行OGTT實(shí)驗(yàn)：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(2 h-PG)≥11.1 mmol/L；或HbA1C≥6.5%。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性腦卒中、心源性腦梗死；②合并嚴(yán)重肝腎功能不全、腫瘤；③合并有急慢性感染性疾病、自身免疫性疾??；④妊娠婦女，研究前2周內(nèi)服用過(guò)類固醇藥物、免疫抑制藥物等藥物者。本研究符合人體實(shí)驗(yàn)倫理化標(biāo)準(zhǔn)，患者及家屬均知情并簽署同意書。

1.3 觀察指標(biāo) 所有入組對(duì)象均記錄性別、年齡、身高、體重、血壓及高血壓病史、吸煙史等一般資料，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體重/身高2(kg/m2)；抽取清晨空腹靜脈血送檢：血脂包括三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),FPG、HbA1C、同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等指標(biāo)，由醫(yī)院檢驗(yàn)科全自動(dòng)生化儀分析測(cè)定；分別于患者發(fā)病48 h內(nèi)、第7天抽取受試者空腹靜脈血5 mL，離心獲得血清后采用上海酶聯(lián)生物科技有限公司的人Chemerin、人Omentin-1酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒，用雙抗體夾心法分別測(cè)定各組血清Chemerin、Omentin-1水平。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行，其中人血清Chemerin檢測(cè)靈敏度為12.5 ng/mL，人血清Omentin-1檢測(cè)靈敏度為2 pg/mL。

2 結(jié)果

2.1 4組臨床資料的比較 4組間Hcy差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。4組間收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、BMI、FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP等指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中ACI組(A、B組)患者在SBP、DBP、BMI、TC、TG、LDL-C、hs-CRP等指標(biāo)明顯高于N-ACI組(C、D組)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在ACI組當(dāng)中，A組患者在FPG、HbA1C、LDL-C、hs-CRP等指標(biāo)高于B組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在N-ACI組當(dāng)中，C組患者在BMI、FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-C、hs-CRP等指標(biāo)高于D組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ACI各組患者當(dāng)中存在較高的吸煙率和高血壓病史率(P<0.01)。見表1。

項(xiàng)目A組(n=56)B組(n=53)C組(n=58)D組(n=56)F/2值P值SBP(mmHg)149.11±22.59155.79±22.46132.03±19.74?△131.01±16.38?△20.320<0.001DBP(mmHg)86.84±12.7890.13±10.7879.22±9.83?△79.7.3±8.88?△14.031<0.001Hcy(μmol/L)22.03±6.8422.08±6.4021.96±6.5020.41±6.580.8420.472BMI(kg/m2)26.24±2.7726.89±3.5825.97±3.68?24.43±3.66?△▲5.0240.001HbA1C(%)7.48±1.865.87±0.61?7.23±1.04△5.66±0.41?▲39.227<0.001FPG(mmol/L)7.88±1.655.59±1.33?7.37±2.19△4.74±0.49?▲24.042<0.001TG(mmol/L)1.96±0.501.82±0.501.47±0.37?△1.19±0.41?△▲34.584<0.001TC(mmol/L)4.28±0.644.09±0.543.77±0.43?△3.20±0.58?△▲40.518<0.001LDL-C(mmol/L)2.93±0.792.63±0.89?2.13±0.69?△1.99±0.68?△▲15.822<0.001HDL-C(mmol/L)1.16±0.351.11±0.191.34±0.43?△1.26±0.29△5.1550.002hs-CRP(mg/L)6.03±1.204.74±1.50?2.43±0.68?△2.06±0.43?△▲188.685<0.001吸煙[例(%)]35(62.5)34(64.2)13(22.4)12(21.4)39.157<0.001高血壓[例(%)]38(67.9)40(75.5)24(41.4)37(66.1)15.8040.001

*與A組比較P<0.05；△與B組比較P<0.05；▲與C組比較P<0.05

2.2 4組血清Chemerin、Omentin-1水平的比較 ACI各組患者血清Chemerin水平在發(fā)病48 h內(nèi)明顯高于N-ACI各組，Omentin-1水平明顯低于N-ACI各組，并且ACI各組患者發(fā)病第7天血清Chemerin、Omentin-1水平較前均明顯恢復(fù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。ACI各組患者在發(fā)病48 h內(nèi)，A組血清Chemerin水平高于B組，Omentin-1水平低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在N-ACI各組患者當(dāng)中，C組血清Chemerin水平高于D組，Omentin-1水平低于D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。A、B組患者發(fā)病第7天血清Chemerin水平仍高于C、D組，Omentin-1水平低于C、D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

項(xiàng)目時(shí)間A組(n=56)B組(n=53)C組(n=58)D組(n=56)F/t值P值Chemerin(ng/mL)48 h110.59±3.29103.35±5.51?82.38±8.67?△69.89±4.21?△▲577.54<0.0017 d102.10±3.67#92.72±4.26?#1.59<0.001Omentin-1(pg/mL)48 h16.10±3.2927.05±4.86?39.96±6.10?△53.16±4.47?△▲623.53<0.0017 d23.66±3.35#34.14±3.31?#0.013<0.001

*與A組比較P<0.05；△與B組比較P<0.05；▲與C組比較P<0.05；#與同組發(fā)病48 h內(nèi)比較P<0.01

2.3 Chemerin、Dmentin-1與腦梗死風(fēng)險(xiǎn)因素的相關(guān)性 血清Chemerin水平與糖脂代謝指標(biāo)BMI、HbA1C、FPG、TC、TG、LDL-C呈正相關(guān)(均P<0.01)，與HDL-L呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)；與炎性指標(biāo)hs-CRP呈正相關(guān)(P<0.01)；血清Omentin-1水平與糖脂代謝指標(biāo)BMI、HbA1C、FPG、TC、TG、LDL-C呈負(fù)相關(guān)(均P<0.01)，與HDL-L呈正相關(guān)(P<0.05)；與炎性指標(biāo)hs-CRP呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。見表3。

2.4 影響腦梗死相關(guān)因素的logistic回歸分析 以有無(wú)ACI為因變量，以TG、TC、LDL、BMI、Chemerin、Omentin-1為自變量作logistic回歸分析，高TG、Chemerin是腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高Omentin-1是腦梗死發(fā)生的保護(hù)性因素。見表4。

表3 各 組血清Chemerin、Omentin-1與糖脂代謝、炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析

表4 影響腦梗死相關(guān)因素logistic回歸分析

3 討論

近年來(lái)，關(guān)于脂肪因子與動(dòng)脈粥樣硬化之間關(guān)系的研究已成熱點(diǎn)。目前認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程，循環(huán)中促炎脂肪因子和抑炎脂肪因子平衡失調(diào)共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的發(fā)展。Chemerin是2007年確認(rèn)的一種新型脂肪因子，為G蛋白偶聯(lián)受體趨化因子樣受體1(ChemR23)的天然配體，在白色脂肪組織中大量表達(dá)[7]。Chemerin被認(rèn)為是一種參與早期炎癥反應(yīng)的趨化蛋白，可募集表達(dá)有ChemR23的單核源性巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞至炎癥損傷部位，通過(guò)Chemerin/ChemR23相互作用趨化巨噬細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞，并使之活化釋放腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等炎性反應(yīng)因子，發(fā)揮促炎作用。PI3k、Akt和P38被確定為Chemerin能趨化巨噬細(xì)胞迅速黏附到細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和黏附分子的的關(guān)鍵信號(hào)通路[8]。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)[9]，Chemerin可促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇的蓄積和巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。Omentin是由美國(guó)馬里蘭大學(xué)Yang等[10]于2003年首先發(fā)現(xiàn)的特異性表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織的脂肪因子，主要由網(wǎng)膜脂肪組織內(nèi)的血管基質(zhì)細(xì)胞合成，有兩個(gè)異構(gòu)體，其中Omentin-1是人體循環(huán)過(guò)程中主要的異構(gòu)體，也是研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)[11-12]，Omentin-1在血管炎性反應(yīng)中發(fā)揮抗炎作用，當(dāng)血管內(nèi)皮損傷時(shí)，Omentin-1可抑制TNF-α介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)和血管黏附分子(VCAM-1)的表達(dá)及單核巨噬細(xì)胞對(duì)平滑肌細(xì)胞的黏附作用，抑制巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)成分而向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

Gao等[13]研究提示Chemerin在局部動(dòng)脈粥樣斑塊中表達(dá)增強(qiáng)；德國(guó)學(xué)者Zylla等[14]在一項(xiàng)納入4 003名人群樣本的大型研究中發(fā)現(xiàn)Chemerin與動(dòng)脈粥樣硬化亞臨床指標(biāo)踝肱指數(shù)(ankle-brachial index，ABI)呈負(fù)相關(guān)。Kammerer等[15]在對(duì)178例高加索患者的研究中發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄患者循環(huán)血液中Chemerin水平明顯增高，相關(guān)性分析表明，Chemerin與炎性指標(biāo)：CRP、TNF-α呈正相關(guān)。Yan等[16]通過(guò)對(duì)239例冠狀動(dòng)脈性疾病(coronary cardiopathy，CAD)患者和139例非CAD患者進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，CAD組患者的血清Chemerin濃度顯著高于非CAD組，并且在校正了年齡、性別及其他傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素后仍然成立；以上研究表明Chemerin與動(dòng)脈粥樣硬化亞臨床指標(biāo)(踝肱指數(shù)ABI)、臨床指標(biāo)(動(dòng)脈粥樣斑塊、頸動(dòng)脈狹窄、CAD)等存在相關(guān)性，可能在動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的發(fā)生過(guò)程中起促進(jìn)作用。Kadoglou等[17]發(fā)現(xiàn)血清Omentin-1水平在發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者中明顯降低。Shibata等[18]在78例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的男性患者中發(fā)現(xiàn)，血清Omentin-1水平較對(duì)照組顯著下降，且Omentin-1水平下降與ACS發(fā)生呈獨(dú)立正相關(guān)；以上研究表明Omentin-1與頸動(dòng)脈狹窄、ACS等動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)存在相關(guān)性，可能在動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮保護(hù)作用。然而目前關(guān)于脂肪因子Chemerin、Omentin-1與缺血性腦血管病的研究尚少，且在腦梗死急性期Chemerin、Omentin-1水平如何變化尚未見有報(bào)道。

本研究結(jié)果顯示：ACI各組患者在發(fā)病48 h內(nèi)，血清Chemerin水平明顯高于N-ACI組，而血清Omentin-1水平明顯低于N-ACI組，與Zhao等[19]發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中(AIS)患者血清Chemerin水平明顯高于非AIS患者，Yue等[20]對(duì)239例缺血性腦卒中(IS)患者的研究發(fā)現(xiàn)血清Omentin-1水平與缺血性腦卒中呈負(fù)相關(guān)等研究結(jié)果一致；表明在腦梗死急性期存在血清Chemerin水平升高、Omentin-1水平降低，檢測(cè)兩者血清濃度有望成為ACI發(fā)生的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。

hs-CRP是一種典型的急相反應(yīng)蛋白，在組織損傷時(shí)可迅速升高，是人體應(yīng)激性炎癥反應(yīng)最敏感的指標(biāo)之一。本研究顯示：在ACI各組患者發(fā)病48 h內(nèi)血清hs-CRP水平較N-ACI各組患者明顯升高，與王愛民等[21]研究結(jié)果一致，表明在腦梗死急性期存在應(yīng)激性炎癥反應(yīng)；進(jìn)一步相關(guān)性研究顯示：血清Chemerin水平與hs-CRP呈正相關(guān)，血清Omentin-1水平與hs-CRP呈負(fù)相關(guān)，間接表明脂肪因子Chemerin在腦梗死急性期的應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮促炎破壞作用，脂肪因子Omentin-1在腦梗死急性期的應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮抗炎保護(hù)作用，促炎脂肪因子和抑炎脂肪因子平衡失調(diào)共同促進(jìn)ACI的發(fā)生。本研究還發(fā)現(xiàn)，ACI各組患者在發(fā)病第7天時(shí)血清Chemerin、Omentin-1水平較前均明顯恢復(fù)，進(jìn)一步表明脂肪因子Chemerin、Omentin-1可能參與了腦梗死急性期的應(yīng)激性反應(yīng)，隨著病程的發(fā)展，應(yīng)激反應(yīng)消退，各項(xiàng)指標(biāo)逐漸恢復(fù)至急性腦血管事件之前狀態(tài)。

動(dòng)物模型表明Chemerin可通過(guò)增加胰島素抵抗、加劇糖耐量受損進(jìn)而影響機(jī)體血糖水平[22-23]；Omentin-1可改善胰島素敏感性，促進(jìn)人脂肪組織中胰島素依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)從而影響機(jī)體血糖水平[10]。本研究顯示：在ACI和N-ACI各亞組中，合并有T2DM組患者，血清Chemerin水平高于不合并T2DM組患者(即A組>B組，C組>D組)，血清Omentin-1水平低于不合并T2DM組患者(即A組C組)、Omentin-1水平降低(即A組

多元logistic回歸分析表明高Chemerin為ACI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高Omentin-1為ACI發(fā)生的保護(hù)性因素。破壞性因素增多和保護(hù)性因素減少共同作用，機(jī)體平衡狀態(tài)打破，促使ACI的發(fā)生。循環(huán)血液中每增加1個(gè)單位的Chemerin，ACI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)即增加1.480倍，每增加1個(gè)單位的Omentin-1，ACI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)即降低0.535倍，由此我們是否可以通過(guò)抑制破壞性因素的生成或加速破壞性因素的清除、促進(jìn)保護(hù)性因素的生成或外源補(bǔ)充保護(hù)性因素類似物從而就腦梗死的防治提供新的生物學(xué)靶點(diǎn)。

綜上所述，本研究提示在ACI患者中存在炎癥狀態(tài)以及血清脂肪因子Chemerin、Omentin-1濃度平衡失調(diào)，高Chemerin血癥和低Omentin-1血癥共同作用促進(jìn)ACI的發(fā)生，并且可能參與了腦梗死急性期的應(yīng)激性反應(yīng)，是動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的危險(xiǎn)因素。因此降低循環(huán)中Chemerin水平、增加Omentin-1水平可能成為治療腦梗死的方法，檢測(cè)兩者的血液濃度有望成為預(yù)測(cè)ACI發(fā)生的重要生物學(xué)指標(biāo)。

本研究只能得到血清脂肪因子Chemerin、Omentin-1與ACI的相關(guān)性，不能證實(shí)ACI、動(dòng)脈粥樣硬化和脂肪因子Chemerin、Omentin-1的因果關(guān)系，尚未就血清Chemerin、Omentin-1水平與腦梗死的嚴(yán)重程度及預(yù)后等方面進(jìn)行研究。此外本研究樣本量較小，并且只檢測(cè)了ACI發(fā)病48 h內(nèi)和第7天的血清Chemerin、Omentin-1水平，接下來(lái)需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及多時(shí)間段動(dòng)態(tài)觀察腦梗死急性期、亞急性期和恢復(fù)期的血清Chemerin、Omentin-1水平，以更好了解其在ACI發(fā)生、發(fā)展中可能的作用。