余樂(lè)， 毛紹園， 張秀靈， 范潔， 張榮偉， 晏琛， 段新旺△

1南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(江西南昌 330006)； 2豐城市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(江西豐城 331100)

近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，高嘌呤飲食比重不斷增加，因此導(dǎo)致高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率明顯呈上升趨勢(shì)。痛風(fēng)是血尿酸(uric acid, SUA) 持續(xù)升高而導(dǎo)致尿酸鹽晶體析出并沉積于組織或器官引起的一組癥候群，高SUA是痛風(fēng)發(fā)生的生化基礎(chǔ)[1]。痛風(fēng)的發(fā)生有明顯的性別差異，男性顯著高于女性[2]。痛風(fēng)患者，體內(nèi)存在代謝功能紊亂，引起血脂和血糖的異常[3]。研究表明，75%～84%的痛風(fēng)患者合并有高脂血癥，且血脂升高的程度和血清尿酸含量升高呈正相關(guān)[4]。一方面，高脂血癥是痛風(fēng)發(fā)生的重要誘發(fā)因素，另一方面，高脂血癥還是痛風(fēng)常見(jiàn)的并發(fā)癥。高SUA與血脂代謝密切相關(guān)，增加了心腦血管疾病的發(fā)生率[5-7]。國(guó)內(nèi)外對(duì)SUA與血脂的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，且在男性痛風(fēng)人群中相關(guān)報(bào)道較少。并且，隨著近年來(lái)，多項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)在冠心病中的作用，non-HDL-C體現(xiàn)了所有致動(dòng)脈硬化顆粒的膽固醇水平綜合。各大指南也提出將non-HDL-C作為冠心病及高危人群降脂的第二目標(biāo)[8-9]。因此關(guān)于SUA與non-HDL-C的相關(guān)性有待進(jìn)一步探討。為此，本研究旨在分析男性痛風(fēng)患者SUA和血脂水平，進(jìn)一步探討血脂各成分與SUA的相關(guān)性，為痛風(fēng)患者SUA和血脂水平管理提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選自2013年3月至2017年1月我院風(fēng)濕免疫科門(mén)診及住院痛風(fēng)患者。痛風(fēng)的診斷參考1977年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，除外骨髓增生型疾病、腫瘤放化療后、腎臟病等所引起的繼發(fā)性痛風(fēng)?？偣布{入310例男性痛風(fēng)患者。

1.2 一般資料收集 專(zhuān)業(yè)醫(yī)務(wù)人員詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者病史，包括個(gè)人基本情況(年齡、性別、民族、職業(yè)、教育情況、婚姻狀況等)、生活習(xí)慣(吸煙、飲酒)、既往病史(有無(wú)高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中等)；體格檢查包括身高、體重、血壓等。

1.3 血生化資料 清晨進(jìn)行一次靜脈抽血，抽血前12 h內(nèi)禁食、禁水。標(biāo)本立即進(jìn)行化驗(yàn)，使用的儀器是全自動(dòng)生化分析儀，對(duì)空腹血糖(FPG)、SUA、肌酐、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)以及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 指標(biāo)定義 體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高(m)2。non-HDL-C=TC-HDL-C[10]。SUA根據(jù)中位數(shù)進(jìn)行二分位：低水平SUA組(<525 μmol/L)和高水平SUA組(≥525 μmol/L)。根據(jù)“2007中國(guó)成人血脂異常防治指南”的標(biāo)準(zhǔn)[8]，將血脂成分按以下標(biāo)準(zhǔn)分為二分類(lèi)變量：TC：<5.20和≥5.20 mmol/L；TG：<1.70和≥1.70 mmol/L；HDL-C：<1.04和≥1.04 mmol/L；LDL-C：<3.37和≥3.37 mmol/L；non-HDL-C：<3.57和≥3.57 mmol/L。

2 結(jié)果

2.1 不同SUA水平組間患者人口學(xué)特征及血生化指標(biāo)比較 總共納入310例男性痛風(fēng)患者，年齡16～91歲，平均(50.9±14.4)歲。SUA、TC、TG、HDL-C、LDL-C和non-HDL-C平均水平分別為(528.3±32.3) μmol/L、(4.8±1.1) mmol/L、(2.2±1.5) mmol/L、(1.1±0.3) mmol/L、(2.9±1.0) mmol/L和(3.7±1.1) mmol/L。高水平SUA組的血肌酐、FPG、TC、TG、LDL-C、non-HDL-C均明顯高于低水平SUA組(P<0.05)，但年齡、HDL-C卻低于低水平SUA組(P<0.01)，兩組間BMI、收縮壓、舒張壓、心腦血管疾病史、吸煙及飲酒史均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

變量總體SUA水平低(<525 μmol/L)高(≥525 μmol/L)P值例數(shù)310155155年齡(歲)50.9±14.453.4±13.648.3±14.90.002BMI(kg/m2)24.9±3.824.7±4.025.0±3.60.420收縮壓(mmHg)125.3±13.5125.6±14.2125.0±12.80.718舒張壓(mmHg)78.0±9.778.0±9.878.0±9.61.000既往病史 糖尿病[例(%)]26(8.4) 15(9.7) 11(7.1)0.412 高血壓[例(%)]97(31.3)53(34.2)44(28.4)0.270 冠心病[例(%)]7(2.3)2(1.3)5(3.2)0.251 腦卒中[例(%)]7(2.3)3(1.9)4(2.6)0.251吸煙史[例(%)]0.971 從不吸煙135(43.5)68(43.9)67(43.2) 以前吸煙65(21.0)33(21.3)32(20.6) 現(xiàn)在吸煙110(35.5)54(34.8)56(36.1)飲酒史[例(%)]111(35.8)52(33.5)59(38.1)0.407肌酐(μmol/L)98.7±39.693.9±29.6103.5±47.30.033FPG(mmol/L)5.7±1.55.9±1.75.5±1.30.026TC(mmol/L)4.8±1.14.5±0.95.0±1.1<0.001TG(mmol/L)2.2±1.52.0±1.42.5±1.50.002HDL-C(mmol/L)1.1±0.31.1±0.31.0±0.30.007LDL-C(mmol/L)2.9±1.02.6±0.83.3±1.0<0.001non-HDL-C(mmol/L)3.7±1.13.4±0.94.0±1.2<0.001

2.2 SUA和血脂各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)程度 SUA與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，與TC、TG、LDL-C和non-HDL-C呈正相關(guān)。見(jiàn)表2。

2.3 SUA與血脂的非條件logistic 回歸分析 單因素logistic回歸結(jié)果顯示高TC、TG、LDL-C、non-HDL-C是SUA的危險(xiǎn)因素，而高HDL-C是SUA的保護(hù)因素。多因素logistic回歸結(jié)果顯示，在控制年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、卒中病史、FPG、血肌酐后，連續(xù)變量TC、TG、LDL-C、non-HDL-C均是高SUA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中連續(xù)變量LDL-C對(duì)高SUA的危險(xiǎn)程度最大，LDL-C每增加一個(gè)單位，高SUA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高1.13倍，而HDL-C每升高一個(gè)單位，高SUA發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低68%。將各血脂成分按二分類(lèi)變量分層后，與各血脂成分低水平組相比，TC ≥5.20 mmol/L、TG≥1.70 mmol/L、LDL-C≥3.37 mmol/L、non-HDL-C≥3.57 mmol/L與SUA升高相關(guān)(OR分別為2.22、2.24、3.44和1.84，P均<0.05)，HDL-C≥1.04 mmol/L是SUA的保護(hù)因素(OR=0.54，95%CI=0.33,0.88)。見(jiàn)表3。

表2 SUA和血脂各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析

表3 SUA與血脂的非條件logistic回歸分析

Model 1為單因素分析，Model 2為多因素分析，包括年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、卒中病史、FPG、血肌酐

3 討論

痛風(fēng)是遺傳和獲得性所引起的SUA排泄減少和嘌呤代謝障礙，是SUA在體內(nèi)濃度增高而引起的一種疾病。痛風(fēng)患者常常合并血脂和血糖代謝紊亂。研究表明，高SUA往往與肥胖、脂代謝紊亂、高血壓病、動(dòng)脈粥樣硬化和糖代謝異常等心腦血管危險(xiǎn)因素并存[11-14]。盡管如此，但目前關(guān)于痛風(fēng)患者血脂控制目標(biāo)仍不明確。既往國(guó)內(nèi)外有很多研究關(guān)于SUA與血脂相關(guān)性分析，但這些研究結(jié)果卻并不一致。Su等[14]報(bào)道中國(guó)人群中SUA與TC、TG成正相關(guān)。宋宏界[15]對(duì)540例健康體檢者研究發(fā)現(xiàn)，隨著SUA水平的升高, TC、TG、LDL-C 升高, HDL-C降低。而梁文霞[16]研究發(fā)現(xiàn)SUA與TG呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C呈正相關(guān), 與TC和LDL-C關(guān)系不明顯。Marotta等[17]發(fā)現(xiàn)男性高尿酸血癥患者TG水平高，HDL-C水平卻較低，并未報(bào)道其他血脂成分如TC、LDL-C、non-HDL-C與尿酸的相關(guān)性。Qin等[18]在對(duì)8 510例中老年人群的研究中，將SUA水平按四分位進(jìn)行分組，隨著SUA的升高，TC、TG、LDL-C的水平逐漸增加，而HDL-C逐步降低，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。還有研究發(fā)現(xiàn)，在急性痛風(fēng)患者中，SUA和TG呈正相關(guān)和HDL-C呈負(fù)相關(guān)，和TC與LDL-C的相關(guān)性不明確[19]。青玉鳳等[20]也發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性痛風(fēng)患者中SUA與TG呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。雖有較多報(bào)道SUA與血脂的相關(guān)性，但這些研究仍存在一些不足，首先，國(guó)內(nèi)相關(guān)方面研究很少調(diào)整其他混雜因素，研究結(jié)論證據(jù)級(jí)別較低，尚不足以說(shuō)明SUA與血脂的關(guān)系。其次，在痛風(fēng)人群中探討SUA與血脂相關(guān)性報(bào)道較少，痛風(fēng)人群中SUA和血脂各成分關(guān)系尚不明確。最后，以往這些研究主要集中討論SUA與LDL-C、TG、HDL-C相關(guān)性，并沒(méi)有研究對(duì)SUA與non-HDL-C相關(guān)性進(jìn)行探討。我們知道non-HDL-C是由多種致動(dòng)脈粥樣硬化膽固醇組成的混合物，包括：LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇(ULDL)、中間密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白a、乳糜微粒及乳糜微粒的殘余物，較LDL-C更能全面反映動(dòng)脈粥樣硬化程度。因此，臨床上更關(guān)注SUA與non-HDL-C相關(guān)性。綜合以上分析，本研究通過(guò)分析急性痛風(fēng)患者SUA與TC、LDL-C、TG、HDL-C、non-HDL-C相關(guān)性，以明確SUA與各血脂成分相關(guān)性，為痛風(fēng)患者SUA和血脂水平管理提供依據(jù)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，男性痛風(fēng)患者中隨著SUA的升高，多種致動(dòng)脈粥樣硬化特征的血脂水平(TC、TG、LDL-C、non-HDL-C)也逐漸升高，但保護(hù)性脂質(zhì)成分HDL-C卻逐漸下降。Pearson相關(guān)性分析也發(fā)現(xiàn)隨著SUA水平的升高，伴有TC、TG、LDL-C、non-HDL-C的升高(r=0.362、0.330、0.478、0.413，P<0.001)和HDL-C的降低(r=-0.215，P<0.001)。多因素回歸分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)TC、TG、LDL-C、non-HDL-C均為高SUA的危險(xiǎn)因素，而HDL-C為高SUA的保護(hù)因素。無(wú)論是相關(guān)性分析還是多因素分析，SUA與各血脂成分關(guān)系穩(wěn)定存在。這一現(xiàn)象表明SUA水平與血脂水平密切，高SUA水平不僅促進(jìn)心血管的炎癥、缺血或氧化應(yīng)激，還可能易誘發(fā)血脂代謝紊亂，進(jìn)而引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，增加心血管患病風(fēng)險(xiǎn)。因此，需加強(qiáng)管理痛風(fēng)患者血脂水平，尤其是LDL-C水平。

本研究結(jié)果提示，痛風(fēng)患者高SUA與血脂的代謝異常存在明顯的相關(guān)性?？赡艿臋C(jī)制如下：(1)患者攝入較多與富含嘌呤類(lèi)和高脂肪類(lèi)飲食，引起嘌呤合成增加，使SUA生成增加。同時(shí)由于脂肪攝入過(guò)多、消耗少，造成過(guò)多的脂肪在皮下、腹部或內(nèi)臟器官貯積，內(nèi)臟脂肪增加使門(mén)脈系統(tǒng)游離脂肪酸增多。(2)SUA和血脂代謝同時(shí)受三磷酸甘油脫氫酶的調(diào)控，代謝異常引發(fā)的該酶活性的降低可能導(dǎo)致SUA和血脂水平升高。(3)SUA的生成過(guò)程中可能產(chǎn)生活性氧(ROS)，大量的ROS會(huì)破壞內(nèi)皮功能，同時(shí)SUA的結(jié)晶也會(huì)損傷內(nèi)皮細(xì)胞，造成脂質(zhì)過(guò)氧化，引起血脂代謝紊亂，從而增加膽固醇和TG水平，降低HDL-C水平[13]。(4)高SUA導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥因子釋放、平滑肌細(xì)胞損傷，從而引起血脂、血糖代謝紊亂[21]，進(jìn)而高脂血癥會(huì)使腎小管對(duì)尿酸的排泄受到競(jìng)爭(zhēng)性抑制而使尿酸排出減少。另外高脂血癥時(shí)，可引起腎動(dòng)脈硬化，減少腎灌注, 使尿酸鹽排泄障礙，從而引起高尿酸血癥，而高尿酸血癥又可加重腎、肝負(fù)擔(dān), 甚至嘌呤代謝障礙，如此形成惡性循環(huán)。

盡管目前高尿酸血癥并未被納入代謝綜合征，但研究提示SUA和血脂、血糖、血壓之間相互影響，高尿酸血癥與代謝綜合征彼此并存。不僅如此，SUA的升高伴隨著血脂異常可能會(huì)進(jìn)一步加重冠心病的進(jìn)展。Meta分析發(fā)現(xiàn)冠心病患者SUA每增加1 mg/dL，其死亡率就會(huì)增加12%[22]。還有研究發(fā)現(xiàn)，高SUA合并代謝綜合征將增加冠心病患者發(fā)展成急性心肌梗死或心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)[23]。因此有學(xué)者建議將高SUA作為心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

本研究在國(guó)內(nèi)首次探討急性男性痛風(fēng)SUA與TC、LDL-C、TG、HDL-C、non-HDL-C相關(guān)性。表明SUA與多種致動(dòng)脈粥樣硬化特征的血脂水平(TC、TG、LDL-C、non-HDL-C)呈正相關(guān)。研究仍存在一些不足，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：首先，本研究共納入310例男性痛風(fēng)患者，樣本量偏少，后續(xù)需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量提高研究證據(jù)級(jí)別；其次，本研究是橫斷面研究，不能說(shuō)明因果關(guān)系，需開(kāi)展大樣本前瞻性觀察性研究證實(shí)SUA與血脂關(guān)系；最后，本研究?jī)H探討男性急性痛風(fēng)患者的SUA與血脂相關(guān)性，結(jié)果不能外推到其他人群，因此，下一步將探討高血壓患者、糖尿病患者、慢性腎臟病患者、腦卒中患者SUA與血脂相關(guān)性，為臨床上不同合并癥患者的SUA、血脂水平管理提供依據(jù)。

綜上所述，在男性痛風(fēng)患者中，高SUA與血脂的代謝異常有明顯的相關(guān)性，預(yù)示高尿酸血癥可能易引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，增加心腦血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)高脂血癥是痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素和誘發(fā)因素。因而，監(jiān)測(cè)SUA和血脂變化對(duì)我們預(yù)防痛風(fēng)和心腦血管疾病發(fā)生有重要的意義，特別是在臨床診治過(guò)程中，早期檢測(cè)患者SUA水平和血脂水平，面對(duì)高尿酸血癥和血脂的雙重危害，要全面兼顧，在治療痛風(fēng)患者的高尿酸血癥時(shí)，加強(qiáng)痛風(fēng)患者血脂水平規(guī)范管理，以減少和預(yù)防動(dòng)脈硬化疾病的發(fā)展，使患者最大獲益。