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        地氟醚后處理對(duì)二尖瓣置換術(shù)后心功能的保護(hù)作用*

        2019-03-07 05:06:56陳瑩吳昆鵬王德明
        廣東醫(yī)學(xué) 2019年3期
        關(guān)鍵詞:后處理體外循環(huán)葡萄糖

        陳瑩, 吳昆鵬, 王德明

        南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院 1麻醉科, 2重癥醫(yī)學(xué)科(湖南衡陽 421001)

        當(dāng)心肌發(fā)生缺血時(shí),心肌氧供不足,無氧糖酵解增加,此時(shí)葡萄糖成為心肌的主要能量來源。葡萄糖通過細(xì)胞膜進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)是心肌細(xì)胞利用葡萄糖的限速步驟[1]。由于葡萄糖的親水性,無法通過簡單的擴(kuò)散作用穿過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層,其是在細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transports,GLUTs)作用下進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)是心肌細(xì)胞主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體[2]。體外循環(huán)心臟手術(shù)中心肌存在明顯的缺血再灌注損傷,而葡萄糖代謝異常是再灌注心肌功能障礙的重要原因[3-4]。研究顯示吸入麻醉藥預(yù)處理在心肌保護(hù)方面有積極作用[5],研究發(fā)現(xiàn),地氟醚(desflurane)具有較好的抗缺血再灌注損傷的心肌保護(hù)作用[6],但是其在心臟手術(shù)中后處理是否能產(chǎn)生同樣保護(hù)作用?又是通過什么樣的作用機(jī)制呢?國內(nèi)外基于此的研究極少,為此筆者進(jìn)行了本臨床研究。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 以2016年1月至2017年6月在南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院治療的風(fēng)濕性心臟病患者為研究對(duì)象,選取合格患者56例[二尖瓣關(guān)閉不全(MI)30例,二尖瓣狹窄(MS)26例],年齡18~59歲,平均(44±9.87)歲,男20例,女36例。均在全身麻醉體外循環(huán)下行二尖瓣置換術(shù)?;颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn):(1)單純二尖瓣病變;(2)無原發(fā)性腦、肺、肝、腎疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):術(shù)中出血>500 mL;術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥;二次手術(shù);自身免疫性疾病。按隨機(jī)數(shù)字表法分為地氟醚組和對(duì)照組各28例。兩組在年齡、性別、心率、疾病構(gòu)成、術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左房內(nèi)徑(LAD)、右心室(RV)、平均動(dòng)脈壓(MAP)等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。兩組術(shù)前用藥情況:兩組術(shù)前包括β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑(ACEI/ARB)、Ca離子拮抗劑、硝酸酯、螺內(nèi)酯、利尿劑等藥物使用情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

        項(xiàng)目地氟醚組對(duì)照組t/2值P值年齡(歲)43.68±8.7044.32±11.071.670.20性別(例)1.240.20 男128 女1620吸煙[例(%)]10(35.71)12(42.86)0.290.39心率(次/min)92.21±8.0688.79±9.200.690.41原發(fā)病構(gòu)成(例)2.590.09 MI1812 MS1016術(shù)前血糖(mmol/L)5.59±0.765.52±0.631.940.17圍術(shù)期多巴胺用量(g)0.24±0.090.27±0.080.540.47術(shù)前LVEF(%)0.56±0.060.55±0.060.430.52術(shù)前LAD(mm)50.11±5.8653.71±3.762.680.11術(shù)前RV(mm)23.29±2.3523.19±2.480.060.80術(shù)前MAP(mmHg)67.25±5.5266.93±6.370.640.43

        表2 兩組術(shù)前使用藥物比較 例(%)

        1.2 麻醉及后處理方法 所有患者給予相同的誘導(dǎo),靜脈注射咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg麻醉誘導(dǎo)行經(jīng)口氣管插管,麻醉維持采用靶濃度控制輸注給藥模式(target controlled infusion,TCI),從小劑量逐漸增加,丙泊酚靶濃度1~3 μg/mL,瑞芬太尼靶濃度2~5 ng/mL,依據(jù)手術(shù)刺激及BIS調(diào)節(jié)靶濃度,BIS維持在40~60。純氧機(jī)械通氣,調(diào)整呼吸參數(shù),維持呼氣末二氧化碳分壓在35~45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。左橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)動(dòng)脈壓。右頸內(nèi)靜脈放置三腔靜脈導(dǎo)管監(jiān)測(cè)中心靜脈壓和采血,右鎖骨下靜脈行漂浮導(dǎo)管監(jiān)測(cè)。地氟醚組在主動(dòng)脈開放后吸入10 min 1MAC的地氟醚(批號(hào):115165flcl,Baxer公司,美國),氧流量為2 L/min,隨后用純氧洗脫5 min(流量為4 L/min),而對(duì)照組在主動(dòng)脈開放前只吸入10 min的純氧。

        1.3 觀察指標(biāo) 分別在麻醉誘導(dǎo)前(T0)、術(shù)后12 h(T1)、24 h(T2)采集靜脈血5 mL,測(cè)定血漿氨基末端前腦利鈉肽(NT-proBNP)、血漿游離脂肪酸(plasma free fatty acid,F(xiàn)FA)及GLUT4水平;并且在升主動(dòng)脈開放后記錄心臟自動(dòng)復(fù)跳情況。記錄血管活性藥物的使用情況。在麻醉誘導(dǎo)前(T0)、術(shù)后12 h(T1)、24 h(T2)記錄心臟指數(shù)(CI),PA、CVP,由同一通過專業(yè)訓(xùn)練的超聲醫(yī)師行床旁即時(shí)心臟超聲檢查,監(jiān)測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室短軸縮短率(FS)等心臟超聲參數(shù),按相關(guān)參考公式計(jì)算心肌能量消耗(MEE)。心臟彩超檢查:所有患者各項(xiàng)指標(biāo)均連續(xù)測(cè)量3個(gè)周期,探頭頻率(1.54 MHz),分別于研究前后2次行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)時(shí),患者取左側(cè)臥位,以美國超聲學(xué)會(huì)推薦的標(biāo)準(zhǔn)平面測(cè)定常規(guī)結(jié)構(gòu)指標(biāo)。所有的超聲心動(dòng)圖隨后均由有經(jīng)驗(yàn)的閱讀者作最后的判讀。并系統(tǒng)觀察所有患者術(shù)中心臟復(fù)跳情況、恢復(fù)心跳后循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定是否需要藥物維持及其劑量、脫離體外循環(huán)機(jī)器的時(shí)間、ICU拔出氣管導(dǎo)管時(shí)間、停留ICU時(shí)間,所有患者均由同一團(tuán)隊(duì)完成手術(shù)。

        1.4 檢測(cè)方法及儀器 用ELISA法檢測(cè)血清中GLUT4的表達(dá),具體操作步驟按說明書執(zhí)行(GLUT4檢測(cè)試劑盒:上海盈公實(shí)業(yè)有限公司)。比濁法測(cè)定FFA。日本島津CL-7300全自動(dòng)生化分析儀,試劑由上海申能公司提供。美國GE Logig 7彩色多普勒超聲診斷儀。漂浮導(dǎo)管(上海伊峰醫(yī)療器械有限公司)。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組患者心肌能量代謝比較 研究結(jié)束時(shí),兩組在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)LVEF及心率(HR)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在T2時(shí)間點(diǎn),地氟醚組MEE及血漿FFA明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但是地氟醚組T2 MEE及FFA與其T0、T1時(shí)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

        項(xiàng)目地氟醚組對(duì)照組MEE(cal/systole) T01.59±0.181.57±0.19 T11.48±0.151.56±0.19 T21.32±0.11?1.54±0.16FFA(mmol/L) T00.85±0.190.89±0.15 T10.81±0.160.90±0.16 T20.52±0.09?0.89±0.14LVEF(%) T052±5.6252±5.65 T153±6.1053±5.38 T255±5.2854±5.82HR(次/min) T076±8.9876±10.05 T176±10.2076±11.26 T276±9.8676±13.52

        *與對(duì)照組比較P<0.05

        2.3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血漿GLUT4濃度比較 兩組患者GLUT4 T0血漿GLUT4濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在T1及T2時(shí)間點(diǎn),地氟醚組血漿GLUT4濃度明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

        組別T0T1T2地氟醚組2.34±0.424.77±0.96?6.07±0.40?對(duì)照組2.45±0.322.45±0.232.50±0.25

        *與對(duì)照組比較P<0.05

        2.4 MEE與血漿GLUT4表達(dá)的相關(guān)性分析 地氟醚組患者T2時(shí)MEE與其血漿GLUT4的表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.62,P<0.001),見圖1。

        圖1 心肌能量消耗與血漿GLUT4表達(dá)的相關(guān)性

        2.5 兩組患者術(shù)中及術(shù)后心臟恢復(fù)情況比較 兩組患者體外循環(huán)時(shí)間、拔除氣管插管時(shí)間和停留ICU時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)中地氟醚組心臟自動(dòng)復(fù)跳26例,對(duì)照組自動(dòng)復(fù)跳20例,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

        項(xiàng)目地氟醚組對(duì)照組t/2值P值自動(dòng)復(fù)跳[例(%)]26(92.86)20(71.43)4.3830.039體外循環(huán)時(shí)間(min)26.43±5.7227.89±4.023.8020.056拔除氣管插管時(shí)間(h)7.46±1.869.66±2.722.1080.152停留ICU時(shí)間(h)21.50±4.7623.14±5.430.8850.351

        3 討論

        心肌功能調(diào)節(jié)是在心肌缺血再灌注損傷的管理中的一個(gè)基本策略。麻醉后處理其作用發(fā)生在關(guān)鍵時(shí)刻(再灌注當(dāng)缺血再灌注損傷開始時(shí)),其中這些心臟保護(hù)機(jī)制的激活可能超過導(dǎo)致缺血再灌注損傷的機(jī)制。早期動(dòng)物研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),吸入麻醉藥物后處理對(duì)缺血再灌注心肌有保護(hù)作用,也能減輕炎癥反應(yīng)而對(duì)其他內(nèi)臟器官缺血再灌注起到保護(hù)作用[7-8],臨床應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)吸入麻醉藥物能保護(hù)人體局部缺血-再灌注損傷的血管內(nèi)皮,能明顯減輕肝腎、大腦等器官缺血-再灌注損傷,其已成為圍術(shù)期器官保護(hù)的研究熱點(diǎn)[9-12]。但是吸入麻醉藥物對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用機(jī)制尚不清楚,本研究觀察了地氟醚后處理對(duì)體外循環(huán)術(shù)后心肌能量代謝的影響, 以探索地氟醚的心臟保護(hù)性能的潛在機(jī)制。

        地氟醚作為新型吸入麻醉藥,并不像其他吸入麻醉藥那樣產(chǎn)生氣管舒張作用,它對(duì)氣道壓、氣道阻力和肺順應(yīng)性的影響并不明顯,因而對(duì)循環(huán)的影響更小[13]。與七氟烷不同,地氟烷除了不影響主動(dòng)脈的機(jī)械特性,還能降低犬的總體動(dòng)脈阻力,具有更加強(qiáng)烈的外周血管擴(kuò)張作用。同時(shí)七氟烷也不具有其他揮發(fā)性麻醉藥物那樣的冠脈擴(kuò)張作用。在地氟烷的研究中沒有發(fā)現(xiàn)腎毒性的證據(jù),而且其基本以原型經(jīng)肺內(nèi)排出,毒性小,代謝完全,代謝后形成的F-和非揮發(fā)性有機(jī)鹵代化合物明顯少于異氟烷[14]。因而地氟烷臨床使用廣泛,為了進(jìn)一步探索其心臟保護(hù)的作用機(jī)制,進(jìn)行了本次研究。本研究在術(shù)中主動(dòng)脈開放后吸入地氟醚,相當(dāng)于一個(gè)缺血再灌注地氟醚后處理過程,選擇地氟醚吸入濃度在1MAC,其原因?yàn)椋何肼樽硭嶦D95為1.3MAC,患者在同時(shí)使用阿片類及肌松藥物時(shí),會(huì)降低吸入麻醉藥的MAC,而依據(jù)不同患者的具體情況及安全性,故選擇吸入濃度在1.0MAC,臨床也發(fā)現(xiàn)能取得滿意的麻醉效果。吸入麻醉藥一般10~15 min達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度,為減少不良反應(yīng),本研究在麻醉操作中給予10 min吸入。

        本研究結(jié)果表明,地氟醚后處理后患者的MEE較之術(shù)前逐漸降低,至術(shù)后24 h地氟醚組MEE明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示,七氟烷后處理能顯著保護(hù)缺血再灌注后心臟的功能,通過增加冠狀動(dòng)脈血流,改善功能恢復(fù),降低Bax/Bcl-2和Cyt-C磷酸化水平,并降低線粒體損傷嚴(yán)重程度和凋亡程度[15]。本研究發(fā)現(xiàn),地氟醚后處理改善體外循環(huán)后患者的心臟功能,明顯減少了患者的心肌能量消耗。心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生發(fā)展過程伴隨著心肌能量代謝障礙,正常心臟的收縮及舒張是做功及耗能過程,心肌代謝及其調(diào)節(jié)主要在于產(chǎn)生能量以保證心臟收縮活動(dòng)。能量代謝在心臟中的重要性已經(jīng)被廣泛認(rèn)可,因?yàn)樾呐K具有眾多種類的能量底物以滿足其能量需求[16]。心臟是個(gè)攝氧及耗氧均最高的器官,需要充足的能量以保障正常的心肌收縮功能和離子電活動(dòng)穩(wěn)態(tài)[17],而其中最主要的能量來源是FFA和碳水化合物的有氧氧化,占心臟中ATP產(chǎn)生的90%~95%[16,18-19]。但是FFA作為能量來源不如葡萄糖高效,在產(chǎn)生同等量ATP的條件下,F(xiàn)FA比葡萄糖需多耗10%。因此,在有氧氧化產(chǎn)能的效率方面,葡萄糖氧化代謝優(yōu)于游離脂肪酸的氧化代謝[18-19]。同時(shí),脂肪酸β氧化中間代謝產(chǎn)物的蓄積可引起心肌舒張功能障礙,而葡萄糖氧化代謝可維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)、減少心肌缺血后的損傷[18,20]。脂肪酸和葡萄糖作為心肌細(xì)胞有氧代謝產(chǎn)生ATP的主要能量底物,生理狀態(tài)下兩者維持相對(duì)的平衡,并具有代謝競(jìng)爭(zhēng)的特點(diǎn)[21]。本研究顯示體外循環(huán)后地氟醚組血漿FFA含量隨時(shí)間呈下降趨勢(shì),與對(duì)照組相比有顯著差異,說明其作為主要的供能底物明顯降低,意味著心肌葡萄糖的總攝人量升高,說明地氟醚在改善心肌能量底物代謝的基礎(chǔ)上,可以起到保護(hù)心功能的作用。

        心肌缺血時(shí),心肌葡萄糖代謝增強(qiáng)和心肌GLUT4表達(dá)增加有密切關(guān)系,這對(duì)維持心肌能量供應(yīng)、心肌細(xì)胞存活和心肌功能具有保護(hù)性作用[22],以前的研究表明,葡萄糖利用減少是由于減少GLUT4表達(dá)和易位到肌細(xì)胞表面膜[23]。本研究進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),地氟醚組血漿GLUT4隨時(shí)間逐漸增加,T1與T2時(shí)間點(diǎn)與對(duì)照組比較均顯著增加,提示地氟醚后處理的確提高了體外循環(huán)后心肌的葡萄糖代謝。在研究七氟醚對(duì)心肌缺血再灌注的影響過程中,也發(fā)現(xiàn)七氟醚增加了心肌葡萄糖代謝,減少了脂肪酸代謝,而且GLUT4在七氟烷處理后的心臟中表達(dá)也是顯著增加的,提示七氟醚通過激活GLUT4 增加葡萄糖攝取[24]。從而推測(cè)本研究中,地氟醚可能也是同樣的方式改善體外循環(huán)后心肌的代謝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示,接受30 min心肌缺血的狗中抑制GLUT4的移位,心肌葡萄糖攝取是減少的,利用和糖原含量顯然與缺血再灌注心臟損傷相關(guān)聯(lián)[4]。狗的體外循環(huán)實(shí)驗(yàn)顯示,GLUT4 mRNA表達(dá)的總量的減少可以是引起心肌胰島素抵抗的重要分子機(jī)制之一。缺血期越長,GLUT4 mRNA的量的減少越顯著。在缺血再灌注期間用藥物增加GLUT4 mRNA表達(dá)的量,能減輕心肌胰島素抵抗,并在體外循環(huán)期間改善心肌缺血再灌注損傷[23]。本研究在人的體外循環(huán)手術(shù)后也觀察到同樣的結(jié)果,在T2時(shí)間點(diǎn),心肌能量消耗與血漿GLUT4表達(dá)呈負(fù)相關(guān),提示了隨GLUT4表達(dá)的增加,心肌能量消耗下降,從而改善術(shù)后心功能。術(shù)中及術(shù)后心臟功能恢復(fù)情況也能說明這一問題,我們的觀察發(fā)現(xiàn),地氟醚組術(shù)中心臟自動(dòng)復(fù)跳比例明顯高于對(duì)照組,提示了地氟醚對(duì)心功能是有保護(hù)作用的。

        綜上所述,地氟醚后處理能明顯改善體外循環(huán)術(shù)后患者的心臟功能及其心肌能量代謝,可能是通過了增加GLUT4的表達(dá),從而增加葡萄糖代謝有關(guān)。當(dāng)然本研究也存在局限:(1)樣本數(shù)量太少,可能存在偏倚;(2)觀察的數(shù)據(jù)尚有不足,需從更多的方面評(píng)估心肌保護(hù)作用;(3)未能提供心臟康復(fù)的遠(yuǎn)期評(píng)價(jià)系統(tǒng)。這些都需要在后期的進(jìn)一步研究中完善。

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