房紹鵬

（吉林省藥品 檢驗所，吉林 長春 130033）

0 引言

燈盞乙素作為菊科飛蓬屬燈盞細(xì)辛最為主要的活性部分，兼有降脂、擴張腦血管、降低腦血管阻力等功效[1]。從臨床應(yīng)用來看，該藥物常與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用，在心腦血管疾病中被證實有不錯的療效。瑞舒伐他汀在降脂中比較常用，在一些動物實驗中顯示燈盞乙素會影響該藥物在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征[2]。為了進(jìn)一步驗證這種結(jié)論的可靠性，本文就12只試驗大鼠進(jìn)行了分組研究，將結(jié)果報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

本次研究試驗大鼠為SD雄性大鼠，體重220-250g，由本市某大學(xué)實驗動物中心提供，共計12只。隨機分為觀察組與對照組，每組6只。

1.2 藥品與試劑及儀器

（1）藥品：包括昆明雙星科技開發(fā)有限公司的燈盞乙素原料（＞98%）、浙江京新藥業(yè)股份有限公司的瑞舒伐他?。?9.5%），以及廣東東陽光藥業(yè)有限公司的匹伐他?。ǎ?5.6%）。

（2）試劑：美國Merck公司的色譜純級甲醇、分析純級無水乙酸乙酯。

（3）儀器：日本島津公司的LCMS-2010EV液質(zhì)聯(lián)合儀，成都一科儀器設(shè)備有限公司的TGL-16MC高速冷凍離心機。

1.3 方法

（1）制備藥液：①燈盞乙素灌胃液：準(zhǔn)確稱取250 mg燈盞乙素原料，加CMC-Na（0.2%）定容到25 mL。②標(biāo)準(zhǔn)儲備液：準(zhǔn)確稱取瑞舒伐他汀標(biāo)準(zhǔn)品49.6 mg，配合50 mL甲醇制成0.99 mg/mL標(biāo)準(zhǔn)儲備液，應(yīng)用時再稀釋。③內(nèi)標(biāo)液：準(zhǔn)確稱取46.8 mg匹伐他汀，同樣用甲醇配制為標(biāo)準(zhǔn)儲備液（0.94 mg/mL），應(yīng)用時再稀釋。

（2）處理測定的條件和樣品：①設(shè)定色譜條件：選擇津島色譜柱150 mm×2.0 mm，5 μm；甲醇-水為流動相，比例72∶28；流速控制為0.2 mL/min。②設(shè)定質(zhì)譜條件：瑞舒伐他汀m/z480.0、匹伐他汀m/z420.0。③處理血漿樣品：用EP管取大鼠血漿200 μL，加20 μL的10 μg/mL匹伐他汀，再加30 μ；冰醋酸，震蕩30 s，加1 mL乙酸乙酯，震蕩5 min，離心速率2500 r/min，離心時間10 min，取上清液1 mL，放置在60℃干浴鍋氮吹儀揮干，加100 μL流動相，震蕩30 s，再次離心后，取10 μL上清液分析。

（3）給藥方式：對照組試驗大鼠采取灌胃10 mg/kg瑞舒伐他汀處理，觀察組試驗大鼠則先灌胃50 mg/kg燈盞乙素，然后10 min后再予以對照組方案處理。

1.4 觀察指標(biāo)

用藥前、后半小時、1 h、1.5 h、2 h、3 h、5 h、8 h、12 h、18 h、24 h測定試驗大鼠血漿制品中藥代動力學(xué)參數(shù)情況，予以組間統(tǒng)計學(xué)分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究應(yīng)用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)，采取百分比%表示計數(shù)資料，實施卡方（χ2）檢驗，采取均數(shù)（±s）表示計量資料，實施t檢驗，當(dāng)檢驗值P＜0.05時評價為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組試驗大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)在Cmax、AUC0-1、CL2/F上比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中觀察組大鼠Cmax、AUC0-1明顯更高，而CL2/F明顯更低，但兩組在t1/2、tmax上差異不顯著（P＞0.05），數(shù)據(jù)見表1。

表1 比較兩組試驗大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)情況（±s）

表1 比較兩組試驗大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)情況（±s）

指標(biāo) 觀察組（6） 對照組（6） t P t1/2（h） 4.77±1.54 4.43±1.27 0.1927 ＞0.05 tmax（h） 2.17±0.55 2.09±0.67 0.1784 ＞0.05 Cmax（ng/mL） 844.34±223.12 545.34±144.35 15.7843 ＜0.05 AUC0-1（ng/（mL·h）） 4734.49±1203.43 2949.42±854.55 23.3846 ＜0.05 CL2/F（mL/（h·kg）） 309.38±44.32 501.23±69.04 12.2037 ＜0.05

3 討論

他汀類藥物在高脂血癥患者中有著廣泛應(yīng)用，在國內(nèi)多采取燈盞花素等藥物聯(lián)合他汀類藥物治療，有更好的降脂作用，在心腦血管疾病治療中效果更佳[3]。燈盞乙素作為燈盞花素主要成分，在肝臟中分布較光，而他汀類藥物作用靶點主要為肝細(xì)胞羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶[4]，燈盞乙素是否會影響他汀類藥物藥代動力學(xué)的研究報道比較少見，為此需要進(jìn)一步探索。

在本次研究中針對收治的試驗大鼠12只隨機分為觀察組與對照組，所有試驗大鼠均予以瑞舒伐他汀灌胃處理，對照組無其他處理，觀察組則加用燈盞乙素灌胃處理。分析結(jié)果看出，兩組試驗大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)在Cmax、AUC0-1、CL2/F上比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中觀察組大鼠Cmax、AUC0-1明顯更高，而CL2/F明顯更低，但兩組在t1/2、tmax上差異不顯著（P＞0.05）。瑞舒伐他汀屬于合成類，有HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物，經(jīng)抑制內(nèi)源性膽固醇合成，達(dá)到降血脂與抗動脈粥樣硬化的效果，在臨床應(yīng)用越來越廣泛。本次研究雖然只是動物實驗，但看出燈盞乙素對瑞舒伐他汀在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)特征有一定的影響效果[5]。隨著相關(guān)研究增多，指出瑞舒伐他汀吸入肝后，經(jīng)被動擴散和主動轉(zhuǎn)運，最終進(jìn)入肝細(xì)胞，有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）在胃腸道、腎臟、肝臟等組織中比較常見[6-7]，在藥物吸收與消除，以及組織分布等方面均有不錯的作用。有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1（OATP1B1）轉(zhuǎn)運后進(jìn)入肝細(xì)胞，瑞舒伐他汀可作為反應(yīng)底物，口服吸收，可加速OATP1B1運轉(zhuǎn)到肝臟靶器官，從而發(fā)揮藥效[8]。此外，瑞舒伐他汀在肝臟攝取OATP1B1/Oatp2上占據(jù)主導(dǎo)作用，燈盞乙素是否經(jīng)過影響該物質(zhì)的攝取來完成影響藥代動力學(xué)的情況，或經(jīng)代謝酶作用來影響[9]，在國內(nèi)還缺乏有效的探究，需在以后的研究中進(jìn)一步分析。

由此可見，瑞舒伐他汀灌胃處理試驗大鼠，加用燈盞乙素后會明顯影響大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)Cmax、AUC0-1升高，CL2/F下降，可見影響明顯。