吳萬(wàn)艷，譚遙，肖楠，劉燕，伊斯刊達(dá)爾·阿布力米提△

2015年中國(guó)新發(fā)腫瘤總數(shù)429.16萬(wàn)，其中包括肺癌、食管癌在內(nèi)的胸部腫瘤占有重要比例［1］。我國(guó)是食管癌的高發(fā)國(guó)家［2］，放射治療是食管癌綜合治療的支柱性手段之一。隨著影像學(xué)與放療技術(shù)的發(fā)展，食管癌的放療已經(jīng)從原來(lái)的二維放療發(fā)展到調(diào)強(qiáng)放療。調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)（IMRT）在食管癌的臨床治療中已經(jīng)成為一種十分重要的治療手段［3］。但在獲得治療效果的同時(shí)，也不可避免地會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，不同程度的放射性肺損傷（RILI）即為常見(jiàn)的不良反應(yīng)類(lèi)型［4］。RILI一旦發(fā)生，將對(duì)患者的生活質(zhì)量及預(yù)后產(chǎn)生重要影響，嚴(yán)重者還可危及生命，如何降低RILI發(fā)生率，特別是降低高分級(jí)RILI的發(fā)生率，對(duì)于提高食管癌的療效、改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期具有重要的意義［5］。本研究旨在探討調(diào)強(qiáng)放療致RILI的影響因素，為減少嚴(yán)重RILI的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月—2016年12月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受調(diào)強(qiáng)放療的食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的食管癌患者行根治性調(diào)強(qiáng)放療或術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療（包括術(shù)后輔助及R1切除術(shù)后根治性放療的患者）；KPS評(píng)分＞70分；放療后定期隨訪時(shí)間＞6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾經(jīng)接受過(guò)胸部放療；不能耐受放療或放療中途放棄者。

全組共有233例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，男153例（65.7%），女80例（34.3%）；平均年齡為（64.52±9.92）歲；病理特征：鱗狀細(xì)胞癌222例（95.3%），腺癌11例（4.7%）；中位放射劑量為60 Gy（范圍50～66 Gy）；全組患者根治性同步放化療125例（53.6%），術(shù)后輔助序貫放化療23例（9.9%），單純放療85例（36.5%）。全組患者均按計(jì)劃完成治療。

1.2 方法

1.2.1 IMRT（1）CT模擬定位與圖像獲得。熱塑體模固定，自由呼吸狀態(tài)下增強(qiáng)CT掃描，層厚5 mm，逐層掃描。掃描范圍自環(huán)狀軟骨至L2椎體下緣水平。（2）靶區(qū)確定與放療。腫瘤靶區(qū)（GTV）：根治性放療為影像可見(jiàn)食管腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，術(shù)后放療為影像可見(jiàn)殘留病變及陽(yáng)性淋巴結(jié)；臨床靶區(qū)（CTV）：根治性放療為食管病變上下外擴(kuò)2～3 cm及相關(guān)淋巴引流區(qū)，術(shù)后放療為瘤床及相關(guān)淋巴引流區(qū)；計(jì)劃靶區(qū)（PTV）：CTV外放0.5 cm。同時(shí)勾畫(huà)鄰近重要的危及器官（OAR），包括脊髓、心臟、雙肺，靶區(qū)勾畫(huà)及確認(rèn)至少由2名放療醫(yī)師完成。放療計(jì)劃均采用IMRT技術(shù)。一程放療處方劑量 95%PTV，50 Gy/2 Gy/25 f，5次/周。治療結(jié)束后復(fù)查，重新CT模擬定位，依據(jù)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)體積大小變化重新勾畫(huà)GTV、PTV，并制定新的治療計(jì)劃，根治性放療患者或術(shù)后殘留病變推量6～16 Gy/2 Gy/3～8 f，最終計(jì)劃評(píng)估采用2次計(jì)劃融合后的數(shù)據(jù)。

1.2.2 RILI評(píng)估 對(duì)入組患者隨訪CT圖像閱片，并結(jié)合RILI主要癥狀（氣短、咳嗽、低熱），排除呼吸系統(tǒng)其他病變進(jìn)行RILI評(píng)估。RILI診斷及分級(jí)采用CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 資料收集及隨訪 收集所有入組患者的基礎(chǔ)資料，包括年齡、性別、T分期、淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移、分化程度、病理類(lèi)型、病變位置、病變長(zhǎng)度、化療模式、KPS評(píng)分、基礎(chǔ)肺疾病、糖尿病、吸煙史、雙肺V5（雙肺接受放射劑量≥5 Gy的部分所占的百分比）、V10、V15、V20、V30、全肺平均劑量（MLD）、GTV體積、兩肺體積、GTV體積與兩肺體積比值、放射野數(shù)、處方劑量等。根據(jù)患者病歷及復(fù)查胸部CT進(jìn)行隨訪，完成治療者出院后第1、3、6個(gè)月門(mén)診隨訪復(fù)查胸部CT，若有臨床癥狀，隨時(shí)進(jìn)行CT檢查。影像學(xué)表現(xiàn)異常者進(jìn)一步行臨床查體及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，連續(xù)變量應(yīng)用ROC曲線設(shè)定最佳分界點(diǎn)，將連續(xù)變量轉(zhuǎn)為分類(lèi)變量，多因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性RILI的發(fā)生情況 233例食管癌患者放療后第1、3、6個(gè)月復(fù)查胸部CT，明確診斷為急性RILI 63例（27%），其中發(fā)生≥2級(jí)急性 RILI 25例（10.7%），主要表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、氣短等；≥3級(jí)急性RILI 7例（3%）。

2.2 急性RILI組與無(wú)RILI組間臨床資料、物理學(xué)參數(shù)比較 全組233例食管癌患者，急性RILI組63例，未發(fā)生急性RILI組170例。2組間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、GTV體積、GTV體積與兩肺體積比值、MLD、雙肺V5、V10、V15、V20、V30、處方劑量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；年齡、性別、T分期、病理類(lèi)型、病變位置、病變長(zhǎng)度、化療模式、KPS評(píng)分、基礎(chǔ)肺疾病、糖尿病、吸煙史、兩肺體積、放射野數(shù)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1、2。

2.3 多因素分析 篩選出2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，進(jìn)行非條件多因素Logistic回歸分析。自變量賦值：V5（＜63.15%=1，≥63.15%=2）；V10（＜42.45%=1，≥42.45%=2）；V15（＜27.75%=1，≥27.75%=2）；V20（＜18.95%=1，≥18.95%=2）；V30（＜5.35%=1，≥5.35%=2）；MLD（＜10.65 Gy=1，≥10.65 Gy=2）；GTV體積（＜36.7 cm3=1，≥36.7 cm3=2）；GTV體積/兩肺體積（＜0.01=1，≥0.01=2）；處方劑量（＜58 Gy=1，≥58 Gy=2）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（無(wú)=0，有=1）。因變量賦值：急性RILI（無(wú)=0，有=1）。結(jié)果顯示 V5≥63.15%、V30≥5.35%是急性RILI的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

3 討論

RILI早期表現(xiàn)為急性放射性肺炎，晚期則表現(xiàn)為慢性放射性肺纖維化，最常發(fā)生于肺癌、食管癌等采用放射治療方法的胸部腫瘤。急性RILI通常發(fā)生在放射治療過(guò)程中及放療后6個(gè)月內(nèi)。RILI的臨床癥狀包括咳嗽、氣短、胸痛、發(fā)熱，嚴(yán)重的出現(xiàn)呼吸衰竭和死亡。RILI的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包括多種細(xì)胞和分子間的相互作用，最終導(dǎo)致大量的成纖維細(xì)胞增殖、分化、積累，造成細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，進(jìn)展為肺纖維化［6］。RILI是食管癌放射治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，可危及生命，是治療食管癌的劑量限制因素［7］。目前的研究大多是基于二維放療技術(shù)或三維適形放療技術(shù)，本研究分析調(diào)強(qiáng)放射治療模式下食管癌患者發(fā)生急性RILI的影響因素，全組共出現(xiàn)急性RILI 62例（27%），其中發(fā)生≥2級(jí)RILI（有癥狀性的RILI）25例（10.7%），≥3級(jí)RILI 7例（3%）。高彩霞等［8］研究顯示在三維適形放射治療模式下有癥狀的RILI發(fā)生率為20%。Palma等［9］研究顯示，癥狀性RILI的發(fā)生率為30%左右，致命性RILI的發(fā)生率為2%，本組結(jié)果顯示，在更為精確的調(diào)強(qiáng)放射治療模式下，急性癥狀性RILI發(fā)生率較文獻(xiàn)報(bào)道明顯減低。

Tab.1 Comparison of clinical data between two groups表1 急性RILI組與無(wú)RILI組間臨床資料比較 （例）

Tab.2 Comparison of physical parameters between two groups表2 急性RILI組與無(wú)RILI組間物理學(xué)參數(shù)比較 例（%）

Tab.3 Multivariate analysis of radiation-induced lung injury by Logistic regression表3 放射性肺損傷Logistic回歸多因素分析

孫帥等［10］研究顯示，影響RILI的相關(guān)劑量學(xué)參數(shù)有 V5、V10、V20、MLD 等，Kim 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，MLD和V30是放射性肺炎最有價(jià)值的評(píng)估參數(shù)，但也有研究認(rèn)為V20是最優(yōu)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。V20和MLD是目前最廣泛認(rèn)可與放射性肺炎相關(guān)的劑量學(xué)參數(shù)［12］。近年來(lái)隨著三維適形放療、IMRT等放療技術(shù)的廣泛應(yīng)用，靶區(qū)高劑量區(qū)域更加適形，肺臟的高劑量區(qū)域體積得以有效降低。但治療過(guò)程中，由于射野的增多、光柵間的射線散射等因素也導(dǎo)致低劑量區(qū)域較二維放療技術(shù)和三維適形放療技術(shù)時(shí)有所增高。因此，在對(duì)放療計(jì)劃進(jìn)行分析的時(shí)候，在考慮V20、MLD的同時(shí)，也需要密切關(guān)注低劑量區(qū)域（V5）的重要性［13］。王瀾等［4］研究顯示V5可能是最有價(jià)值的預(yù)測(cè)性指標(biāo)，當(dāng)V5＞55%時(shí)，≥Ⅲ級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率可能會(huì)明顯增加；本研究中RILI組和無(wú)RILI組間比較結(jié)果顯示，RILI組和無(wú)RILI組在MLD、雙肺V5、V10、V15、V20、V30、處方劑量組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，最終發(fā)現(xiàn)V5≥63.15%、V30≥5.35%是發(fā)生急性RILI的危險(xiǎn)因素，本院放療中心制定放療計(jì)劃時(shí)通常充分考慮V20、MLD的劑量限制，因此本研究中并未發(fā)現(xiàn)V20、MLD的預(yù)測(cè)作用。目前各研究的結(jié)果略有差異，可能因?yàn)楦餮芯繂挝坏姆暖熂夹g(shù)、布野方式、治療模式等不同，預(yù)測(cè)RILI的劑量學(xué)參數(shù)也不盡相同。大量研究均在二維或三維適形治療模式下進(jìn)行分析，是否也適用于三維調(diào)強(qiáng)放療的模式，相關(guān)的報(bào)道較少。由于本研究≥2級(jí)RILI例數(shù)較少（25例），無(wú)法進(jìn)行不同分級(jí)RILI影響因素分析，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

本研究還發(fā)現(xiàn)，物理學(xué)參數(shù)中GTV體積、GTV體積與兩肺體積比值、臨床特征中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在RILI組和無(wú)RILI組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；分析原因可能是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致放療靶區(qū)增大，而靶體積增大進(jìn)一步導(dǎo)致肺臟受較高劑量照射范圍增加有關(guān)，因此，在勾畫(huà)靶區(qū)時(shí)應(yīng)在可行范圍內(nèi)盡量縮小靶區(qū)；評(píng)估放療計(jì)劃時(shí)，還需參考GTV體積以及GTV體積與兩肺體積比值進(jìn)行綜合考慮。

放射性肺損傷是多因素參與的炎性反應(yīng)病理過(guò)程。目前在調(diào)強(qiáng)放射治療模式下預(yù)測(cè)RILI的研究數(shù)據(jù)有限，在臨床工作中應(yīng)充分考慮患者的臨床特征，盡可能優(yōu)化放療靶區(qū)及計(jì)劃，減少RILI的發(fā)生，提高食管癌患者的放療效果及生活質(zhì)量。