唐露，孔純玉，戚務(wù)芳

IgG4相關(guān)性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一種慢性進(jìn)行性自身免疫病，可累及單一或多個器官，臨床罕見，因其起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，與腫瘤難以區(qū)別，給臨床診療帶來了巨大挑戰(zhàn)，近年關(guān)于IgG4-RD的報道逐漸增多［1］，但關(guān)于IgG4-RD合并惡性腫瘤的病例國內(nèi)外報道較少，本文報告1例病理診斷明確的IgG4-RD合并肺腺癌患者，具體情況如下。

1 病例報告

患者 男，42歲。主因發(fā)現(xiàn)左頜下腫物4個月，于2018年5月21日入院?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)頜下腺區(qū)腫物，界限清楚，活動度可，無壓痛，呈漸進(jìn)性增長，約2 cm×2 cm大小，予抗感染治療無明顯好轉(zhuǎn)，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頸深部腫物切除術(shù)，病理示：（左頜下區(qū)）IgG4相關(guān)性硬化性涎腺炎，今為求進(jìn)一步診治，門診以“左頜下腫物”收入院?；颊咦园l(fā)病以來，自覺包塊部位腫脹、不痛、無瘙癢，無低熱、無咳嗽、咳痰，無面癱、唾液分泌異常，無吞咽困難、飲水嗆咳、呼吸困難等，無口眼干燥、關(guān)節(jié)腫痛、口腔潰瘍等癥狀?；颊呔耧嬍晨?，睡眠可，二便如常，近1個月體質(zhì)量減輕約10 kg。否認(rèn)既往高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等病史，否認(rèn)吸煙飲酒史及家族遺傳病史，對青霉素過敏，個人史無特殊。體格檢查：體溫、脈搏、呼吸、血壓均處于正常范圍，左側(cè)頜下可見約6 cm手術(shù)瘢痕，頸部可觸及多發(fā)淺表淋巴結(jié)腫大，界限清晰，活動可，無壓痛，余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；余無特殊。輔助檢查：外院頸深部腫物病理示（左頜下區(qū)）IgG4相關(guān)性硬化性涎腺炎，7枚淋巴結(jié)呈反應(yīng)性增生，免疫組化示IgG4＞50個/HP，IgG4/IgG＞45%，CK（+），CD34（+），CD138（+）。入院后查血常規(guī)示：紅細(xì)胞5.92×1012/L，嗜酸性粒細(xì)胞0.2×1012/L。血清腫瘤標(biāo)志物示：角蛋白19片段2.44 μg/L，神經(jīng)元烯醇化酶14.45 μg/L。IgG4亞型示：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4分別為10 300、2 180、135、3 470 mg/L。肺CT示右肺中葉結(jié)節(jié)，建議進(jìn)一步檢查。18氟代脫氧葡萄糖（18F-Flurodeoxyglucose,18F-FDG）PET/CT檢查示右肺中葉結(jié)節(jié)，直徑約1 cm，邊緣不光滑，可見多發(fā)毛刺，牽拉周圍葉間胸膜，近端可見血管影進(jìn)入，示蹤劑濃集，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）為4.0，考慮惡性可能性大；雙側(cè)咽旁間隙、雙側(cè)頸部Ⅳ區(qū)、左鎖骨上窩增大淋巴結(jié)，示蹤劑異常濃集，較大者短徑約0.7 cm，SUVmax為7.09，雙側(cè)淚腺增厚，示蹤劑異常濃集，SUVmax為5.57，以上病變考慮IgG4相關(guān)性疾病可能性大，見圖1。結(jié)合患者病史及輔助檢查，診斷：IgG4相關(guān)性疾病合并肺惡性腫瘤。轉(zhuǎn)入我院胸外科行右肺腫物切除術(shù)，病理回報腺癌，見圖2。免疫組化結(jié)果：TTF-1、Napsin A、EGFR（+）；ALK、P40（-）。術(shù)后患者病情好轉(zhuǎn)出院，出院后規(guī)律胸外科化療，密切隨訪患者預(yù)后。

Fig.1 18F-FDG PET/CT images of the patient圖1 患者18F-FDG PET/CT顯像圖

Fig.2 Picture showing the biopsy tissue of lower lobe of the right lung stained by hematoxylin eosin(HE staining,×100)圖2 右肺腫物活檢組織（HE染色，×100）

2 討論

IgG4-RD是一種免疫介導(dǎo)的炎癥伴纖維化疾病，以血清IgG4水平增高、病變組織見大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤為特征，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng)，可累及全身多個器官與系統(tǒng)，可僅有一個器官被累及，亦可累及多個器官［1］，常見疾病如自身免疫性胰腺炎、腹膜后纖維化、硬化性涎腺炎、硬化性膽管炎、IgG4相關(guān)性腎病等。

IgG4-RD多見于中老年人，發(fā)病率約（0.28～1.08）/10萬［1］，男性多于女性［2］，國內(nèi)尚未見流行病學(xué)研究。其臨床癥狀因受累器官不同而表現(xiàn)各異，缺乏特異性，臨床上極易誤診。目前多采用的是日本2011年制定的IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］：（1）單個或多個器官出現(xiàn)彌漫性或局限性腫大。（2）血清IgG4≥1.35 g/L。（3）組織病理學(xué)檢查見①大量的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤和纖維化，②IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤（IgG4/IgG＞40%且IgG4陽性漿細(xì)胞＞10個/每高倍視野）。符合3條即可確診，滿足（1）和（3）者為可能診斷，滿足（1）和（2）者為可疑診斷。如患者表現(xiàn)為單個器官受累，病理示IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，同時滿足以下任兩條即可確診：（1）彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤。（2）席紋狀纖維化。（3）閉塞性靜脈炎。結(jié)合本例患者病史及左頜下區(qū)腫物病理，IgG4-RD診斷明確。

近幾年關(guān)于IgG4-RD合并惡性腫瘤的報道逐漸增多，有研究發(fā)現(xiàn)IgG4-RD患者的惡性腫瘤發(fā)病率是正常人群的3倍［4］，兩者可同時出現(xiàn)，也可相繼出現(xiàn)，該研究指出惡性腫瘤的發(fā)生部位與IgG4-RD累及部位不同，本例患者IgG4-RD累及頸部及以上部位，而惡性腫瘤發(fā)生在肺部，與上述觀點相符，但該觀點在國際上尚存在爭議［5］。IgG分為4個亞類，IgG4是其中最小的亞群，約占IgG總數(shù)的3%～6%。IgG4是具有獨特的結(jié)構(gòu)跟功能的抗體，其分子間的二硫鍵不穩(wěn)定，帶有不同抗原結(jié)合位點的IgG4分子之間可發(fā)生Fab臂交換（FAE）形成雙特異性抗體，無法與抗原交聯(lián)，不能形成免疫復(fù)合物，抗原長期暴露所致的免疫失衡及自身抗體的形成可誘發(fā)IgG4-RD的產(chǎn)生。而FAE使得IgG4抗體具有更強(qiáng)的抗體親和力，在其他IgG亞型的競爭中占優(yōu)勢，IgG4與抑制性Fc受體結(jié)合后抑制固有免疫和獲得性免疫［6］，破壞人體的抗腫瘤免疫，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展，因此，IgG4-RD患者的惡性腫瘤發(fā)病率高于正常人群［4］。還有一種學(xué)說指出，惡性腫瘤患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞發(fā)生基因突變，其表達(dá)的特殊抗原，可破壞機(jī)體免疫平衡，誘導(dǎo)自身免疫疾病如IgG4-RD的發(fā)生［7］。

IgG4-RD多表現(xiàn)為受累器官彌漫或局限性腫大，其中IgG4-RD肺部病變可累及肺實質(zhì)、胸膜、縱隔及氣管，臨床表現(xiàn)與惡性腫瘤相似，可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰甚至咯血，影像學(xué)可表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)型、多發(fā)圓形磨玻璃影型、肺泡間質(zhì)型、支氣管血管束型4種形態(tài)，各形態(tài)可單獨存在，亦可并存，本例患者胸部CT示右肺中葉結(jié)節(jié)，從影像上與肺占位性病變難以區(qū)別，需結(jié)合血清IgG4水平及組織病理進(jìn)行鑒別。患者血清IgG水平明顯升高，但I(xiàn)gG4水平升高不僅見于IgG4-RD，還可見于惡性腫瘤、哮喘、過敏性皮炎、Castleman病等［3］，因此血清IgG4水平是否能作為IgG4-RD的診斷依據(jù)目前尚存在爭議［8］。目前普遍認(rèn)為血清IgG4水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，與受累器官數(shù)量呈正相關(guān)，是臨床上常用于評估療效的重要指標(biāo)。因此，血清IgG4水平并不能作為鑒別IgG4-RD與惡性腫瘤的依據(jù)。

PET/CT可將解剖結(jié)構(gòu)影像與功能代謝影像相結(jié)合，廣泛應(yīng)用于腫瘤及炎癥病變等的診斷及鑒別，在IgG-RD與惡性腫瘤疾病的鑒別上具有明顯的診斷優(yōu)勢，臨床上最常用的顯像劑是18F-FDG。IgG4-RD的病理表現(xiàn)為大量炎性細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致病變部位糖酵解增加，在PET/CT上表現(xiàn)為均勻18F-FDG高攝取，SUVmax為 3.4～14［9］，其主要優(yōu)勢是不僅可以發(fā)現(xiàn)臨床癥狀為導(dǎo)向的局部病灶，還可以發(fā)現(xiàn)其他部位的受累病灶，提高IgG4-RD診斷的準(zhǔn)確率。本例患者PET/CT示雙側(cè)咽旁間隙、雙側(cè)頸部Ⅳ區(qū)、左鎖骨上窩多發(fā)小結(jié)節(jié)影，示蹤劑異常濃集，形態(tài)規(guī)則，未見明顯血管影，屬于良性病變，符合IgG4-RD常見累及部位及SUVmax值范圍，考慮IgG4-RD可能；右肺中葉可見直徑約1 cm的結(jié)節(jié)，邊緣可見多發(fā)毛刺，近端可見血管影進(jìn)入，SUVmax為4.0，考慮惡性可能性大，經(jīng)病理組織活檢診斷為腺癌。本病例提示當(dāng)IgG4-RD與惡性腫瘤在PET/CT上均表現(xiàn)為高代謝時，則需綜合其SUVmax、受累部位、形態(tài)學(xué)及血供情況進(jìn)行判斷，對于難以鑒別的病例，2015年《IgG4-RD管理和治療的國際共識指南》推薦，建議行組織活檢鑒別與IgG4-RD類似的疾病及腫瘤性病變［10］。

IgG4-RD與惡性腫瘤在發(fā)病過程中存在微妙的聯(lián)系，臨床易誤診誤治，近幾年關(guān)于IgG4-RD合并惡性腫瘤的報道逐漸增多［4］，一旦誤診，有導(dǎo)致病情延誤甚至惡化的風(fēng)險，因此盡早明確診斷對臨床工作有重要的指導(dǎo)作用，可結(jié)合血清IgG4水平及PET/CT等影像學(xué)檢查方法進(jìn)行鑒別，確診依賴病理，診斷時需警惕2種疾病并存的情況。IgG4-RD與惡性腫瘤間的確切關(guān)系及分子機(jī)制仍需長時間大樣本的臨床研究來證實及進(jìn)一步探索。