舒文琳

廈門(mén)市中醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，福建 廈門(mén) 361009

隱球菌性腦膜炎是一種常見(jiàn)的深部真菌病，引起人類感染的隱球菌主要是新型隱球菌和格特隱球菌[1]。其中由新型隱球菌感染腦膜和腦實(shí)質(zhì)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的亞急性和慢性炎性疾病，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的真菌感染[2]?，F(xiàn)介紹1例我院成功救治的新型隱球菌性腦膜炎合并真菌性食管炎案例，期間臨床藥師參與了藥物治療全過(guò)程，并對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，協(xié)助醫(yī)生保證患者用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理。

1 病歷概況

患者，男，49歲，64kg，園藝工作者，以“頭暈、乏力伴食欲減退一周余”為主訴，于2017年3月1日住院治療?；颊呔売谝恢芮盁o(wú)明顯誘因突發(fā)頭暈不適，視物旋轉(zhuǎn)，不欲睜眼，伴惡心嘔吐，嘔吐胃內(nèi)容物，無(wú)嘔血，非噴射性，飲入即吐，食欲減退，基本未進(jìn)食，四肢乏力，癥狀持續(xù)，無(wú)耳鳴、聽(tīng)力下降，與體位改變無(wú)關(guān)?；颊咦栽V平素體健，無(wú)不良嗜好。

入院查體：體溫:36.5℃，心率:60次/分，呼吸:20次/分，血壓:137/90mmHg。舌淡晦，苔薄黃膩，脈弦滑，舌下絡(luò)脈I°迂曲。全身皮膚、黏膜稍黃染，無(wú)蒼白，未見(jiàn)皮疹及出血點(diǎn)；淺表淋巴結(jié)未觸及腫大?？诖綗o(wú)紫紺，頸部未聞及血管雜音，甲狀腺未觸及。心肺腹查體無(wú)殊，雙下肢無(wú)浮腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清語(yǔ)利；高級(jí)神經(jīng)功能正常；顱神經(jīng)無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：全身肌肉無(wú)萎縮及假性肥大，四肢肌力4級(jí)；雙側(cè)肌張力正常，無(wú)不自主運(yùn)動(dòng)；共濟(jì)試驗(yàn)：指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)；感覺(jué)系統(tǒng)：雙側(cè)肢體淺、深感覺(jué)對(duì)稱存在，四肢腱反射(+)；雙側(cè)巴氏征等病理征未引出；腦膜刺激征陰性。實(shí)驗(yàn)室及影像檢查：乙肝兩對(duì)半、甲丙戊肝抗體、肝生化指標(biāo)、腹部彩超、CT-上下腹部+胸部平掃，均未見(jiàn)明顯異常。顱腦MRI-血管成象提示：腦動(dòng)脈輕度硬化；右側(cè)大腦后動(dòng)脈由右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈發(fā)出的后交通支供血。電子胃鏡示：慢性非萎縮性胃炎伴糜爛、霉菌性食管炎？見(jiàn)圖1。

圖1 電子胃鏡(2017年3月6日)Fig 1 Electronic gastroscopy (2017-3-6)

2017年3月6日患者訴仍頭暈，伴頸部疼痛不適，下肢無(wú)力明顯，食欲有所改善，偶惡心，無(wú)嘔吐，夜寐一般，小便黃赤，大便未解。腦膜刺激征：頸部僵硬，抵抗明顯，克氏征陰性，布氏征陰性。立即行腰椎穿刺術(shù)。腦脊液壓力大于400mmH2O。腦脊液常規(guī)檢查：顏色無(wú)色，透明度透明，潘氏球蛋白定性陰性，白細(xì)胞數(shù)342×106/L，單個(gè)核細(xì)胞61.4%，多個(gè)核細(xì)胞數(shù)38.6%，紅細(xì)胞數(shù)0。腦脊液生化：腺苷脫氨酶3.6IU/L，葡萄糖1.4mmol/L↓，乳酸脫氫酶53IU/L↑，蛋白定量1.03g/L↑，氯化物102.40mmol/L↓。腦脊液涂片檢查回報(bào)示：新型隱球菌陽(yáng)性。胃黏膜活檢：(胃竇)慢性非萎縮性胃炎，伴糜爛，慢性炎性反應(yīng)(++)，活動(dòng)性(+)。故診斷：①隱球菌性腦膜炎；②電解質(zhì)紊亂：低鈉低氯血癥；③慢性非萎縮性胃炎伴糜爛；④真菌性食管炎。

2 主要治療經(jīng)過(guò)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1制定合理的治療方案依據(jù)《隱球菌感染診治專家共識(shí)》(2010年版)：HIV陰性患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染分兩步治療，誘導(dǎo)治療：兩性霉素B0.5～1mg/(kg·d)聯(lián)合5-氟胞嘧啶100mg/(kg·d)，至少8周；鞏固治療：氟康唑200～400mg/d，至少12周或伊曲康唑200～400mg/d，至少12周[1]。

真菌性食管炎即真菌侵入食管黏膜造成的感染。病原菌多見(jiàn)為念珠菌，其中最為常見(jiàn)的是白色念珠菌，其次是克魯斯念珠菌、熱帶念珠菌；其他少見(jiàn)的有放線菌、毛霉菌、組織胞漿菌、曲霉菌、隱球菌、芽生菌以及一些植物真菌等[3]。該患者真菌性食管炎病原菌不明確，考慮兩性霉素B抗真菌譜廣，可以覆蓋真菌性食管炎常見(jiàn)病原菌，療程一般14～21天[4]。最終確定治療方案為兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶。

2.2兩性霉素B劑量與溶媒的選擇依據(jù)《實(shí)用神經(jīng)病學(xué)》(第四版)：隱球菌性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染兩性霉素B的成人劑量開(kāi)始為1mg，加入10%葡萄糖液250mL內(nèi)靜脈緩慢滴注，滴注時(shí)間不少于6～8h，第2與第3天各為2mg與5mg，加入500mL葡萄糖液中靜脈滴注，若無(wú)嚴(yán)重反應(yīng)，第4天可將劑量增至10mg，若仍無(wú)嚴(yán)重反應(yīng)，則以后每日遞增5mg，一般每日達(dá)25～40mg(最高劑量50mg/d)即可[5]。該用量與注射用兩性霉素B的說(shuō)明書(shū)類似，但遞增方法更詳細(xì)，不同的是溶媒選擇。說(shuō)明書(shū)推薦靜脈滴注用5%葡萄糖液稀釋。經(jīng)查，5%葡萄糖液與10%葡萄糖液PH值合格范圍均在3.2～5.5[6]，而該藥說(shuō)明書(shū)明確規(guī)定稀釋用葡萄糖的pH值應(yīng)在4.2以上，由此判斷，無(wú)論5%葡萄糖液或10%葡萄糖液只要pH值在4.2以上即可。最終確定該患者使用兩性霉素B次劑量與溶媒，具體見(jiàn)表1。

2.3減輕或避免抗真菌藥(尤其是兩性霉素B)的不良反應(yīng)依據(jù)兩性霉素B藥品說(shuō)明書(shū)，為減少本品的不良反應(yīng)，給藥前可給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，如吲哚美辛和異丙嗪等，同時(shí)給予琥珀酸氫化可的松25～50mg或地塞米松2～5mg一同靜脈滴注?？紤]患者發(fā)病以來(lái)體溫均正常，最終確定輸兩性霉素B前給予異丙嗪25mg，1次/d，肌肉注射地塞米松5mg，1次/d，靜脈推注?；颊咧委熎陂g未出現(xiàn)發(fā)熱、過(guò)敏等不良反應(yīng)。

表1 患者兩性霉素B次劑量與溶媒Tab 1 Secondary dose and solvent of amphotericin B in patients

圖2 電子胃鏡(2017-5月-10日)Fig 2 Electronic gastroscopy (2017-05-10)

2.4肝功能異常的處理患者治療第七天(3月14日)復(fù)查谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)103IU/L，治療第十三天(3月20日)復(fù)查ALT 354IU/L。2017年3月21日彩超：肝回聲增粗，膽囊壁息肉樣病變，脾胰雙腎未見(jiàn)異常聲像?？紤]兩性霉素B引起肝損可能性大，但患者目前治療隱球菌療效好且療程不足，故暫不予停用該藥，并繼續(xù)25mg/d維持劑量，同時(shí)立即給予復(fù)方甘草酸苷注射液60mL加入5%葡萄糖液250mL，1次/d，靜脈滴注與注射用谷胱甘肽1.2g加入5%葡萄糖液250mL，1次/d，靜脈滴注保肝治療。保肝處理第八天(3月28日)復(fù)查ALT 160IU/L，后繼續(xù)穩(wěn)步下降，4月24日復(fù)查ALT已降至52IU/L。

2.5低血鉀的處理患者入院時(shí)(3月1日)血鉀4.06mmol/L?？紤]兩性霉素B使用過(guò)程中，尿中會(huì)排出大量鉀離子，有引起低鉀血癥的可能性，故從3月8日開(kāi)始預(yù)防性給予氯化鉀緩釋片1g，2次/d，口服處理，患者血鉀穩(wěn)定在正常范圍，補(bǔ)鉀21天后(3月29日)停止補(bǔ)鉀，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)血鉀，大約一周復(fù)查一次?；颊?月24日血鉀3.47mmol/L，略低于正常值，當(dāng)時(shí)未引起醫(yī)生重視，直至5月3日復(fù)查，血鉀降至2.53mmol/L，立即給予10%氯化鉀注射液20mL，1次/d，口服氯化鉀緩釋片1g，2次/d，患者血鉀逐漸恢復(fù)正常。有文獻(xiàn)報(bào)道由于人體98%的鉀離子存在于細(xì)胞內(nèi), 缺鉀首先是表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)鉀離子的丟失, 早期血鉀的正常掩蓋了細(xì)胞內(nèi)缺鉀, 因此對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用兩性霉素B的患者補(bǔ)鉀應(yīng)當(dāng)在早期進(jìn)行，早期補(bǔ)鉀4～6 g/d 非常重要[7]。

2.6誘導(dǎo)治療結(jié)束時(shí)機(jī)與鞏固治療開(kāi)始的藥物應(yīng)用考慮患者使用兩性霉素B期間出現(xiàn)了肝損傷與低鉀血癥的不良反應(yīng)，且兩性霉素B累積總量至5月12日已達(dá)1.529g，依據(jù)兩性霉素B藥品說(shuō)明書(shū)累積總量1.5～3.0g，療程已9周余，故停用兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶，換氟康唑膠囊200mg，1次/d，口服繼續(xù)鞏固治療。

3 患者治療轉(zhuǎn)歸

患者治療第四天(3月11日)頭暈頭痛明顯緩解，頸部僵硬亦明顯緩解；治療第十六天(3月23日)無(wú)頭暈頭痛，腦膜刺激征陰性。4月28日腦脊液壓力150mmH2O已恢復(fù)正常。2017年5月10日電子胃鏡：慢性非萎縮性胃炎伴膽汁反流，見(jiàn)圖2。5月15日好轉(zhuǎn)出院。

4 討論

兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶是隱球菌性腦膜炎誘導(dǎo)治療的首選用藥。兩性霉素B初始治療需逐漸加量，并使用葡萄糖液作溶媒。該藥不良反應(yīng)較多，為了使其應(yīng)用順利，給藥前可給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素一同靜脈滴注預(yù)處理。該患者早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不典型，需尋找突破口，并重視查體及時(shí)辨證治療。臨床藥師參與藥物治療全過(guò)程，并對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，早發(fā)現(xiàn)早處理了患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的肝損傷與低血鉀的不良反應(yīng)，可協(xié)助醫(yī)師制定更加安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理的個(gè)體化治療方案，提高患者用藥依從性，避免或減輕藥品不良反應(yīng)。