朱翊,封宇飛
(北京醫(yī)院,國家老年醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部,北京 100730)
美國皮膚病學(xué)會(American Academy of Dermatology,AAD)推薦特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)患者的治療,首先是局部使用增濕劑,如果癥狀持續(xù),局部用糖皮質(zhì)激素(topical corticosteroids,TCS)或者鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(topical calcineurin inhibitors,TCI)。盡管短期局部使用這些藥物具有很好的耐受性,但長期局部使用TCS可能引起表皮和全身不良反應(yīng)[1-2],導(dǎo)致局部毛細(xì)血管擴張、皮紋、紫癜、毛發(fā)增生、色素沉著和口周皮膚炎等不良反應(yīng),甚至可能引起腎上腺抑制、生長發(fā)育遲緩、高血壓、高血糖、胰島素抵抗和白內(nèi)障等其他系統(tǒng)并發(fā)癥。長期局部使用TCI具有潛在的發(fā)生惡性腫瘤的危險[3]。尤其是在兒童無法發(fā)揮其最佳療效。
2016年12月,美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)Anacor公司的Crisaborole(商品名為Eucrisa)軟膏上市,成為FDA在過去15年內(nèi)批準(zhǔn)治療AD的首個新分子實體。該藥是一種磷酸二酯酶4(phosphodiesterase-4,PDE-4)抑制劑,用于≥2歲輕中度特應(yīng)性皮炎患者,每天2次,局部應(yīng)用。現(xiàn)就其作用機制、藥動學(xué)、臨床評價、安全性以及藥物相互作用等進(jìn)行綜述。該藥結(jié)構(gòu)式見圖1。
圖1 Crisaborole結(jié)構(gòu)式
AD的發(fā)病與遺傳和環(huán)境因素密切相關(guān)。研究顯示[4],絲聚蛋白突變在AD的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用,該蛋白促進(jìn)了角蛋白聚合,而角蛋白具有保護(hù)鱗狀上皮完整性、維護(hù)正常上皮細(xì)胞功能作用[5],對維持皮膚的水合作用和皮膚屏障至關(guān)重要。絲聚蛋白基因突變導(dǎo)致的上皮功能缺失可使表皮的絲聚蛋白含量減少或缺失,進(jìn)而引起表皮屏障功能發(fā)生改變。一旦皮膚屏障功能缺損,導(dǎo)致水流失增加,皮膚干燥,這些改變增加皮膚對致敏物質(zhì)的敏感性。還會導(dǎo)致感染和微生物定植,產(chǎn)生免疫刺激作用[6]。另外,環(huán)境、心理等其他因素也可激活角質(zhì)細(xì)胞和免疫系統(tǒng),產(chǎn)生抗微生物肽、細(xì)胞因子,引發(fā)皮疹和瘙癢,導(dǎo)致機體慢性炎癥。
研究顯示,炎癥反應(yīng)與PDE活性升高密切相關(guān)[7-8]。在AD患者的炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中,PDE4水平明顯升高,而環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平低于正常值,PDE4通過對cAMP的降解作用增加致炎細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素-4(IL-4)、IL-5、IL-10、IL-13以及前列腺素E2產(chǎn)生,導(dǎo)致T細(xì)胞活性失調(diào),調(diào)節(jié)T減少而輔助T細(xì)胞(Th2)增加。因此,PDE4抑制劑有潛在的治療作用[9]。
Crisaborole可通過抑制PDE4,增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平[8]。cAMP隨后活化蛋白激酶A (protein kinase A,PKA),激活cAMP-PKA通路,PKA的活化抑制NFAT、NF-κB、CREB、Rap1及Csk等導(dǎo)致炎癥因子產(chǎn)生通路[10],從而抑制炎癥細(xì)胞因子合成[11]。本品是一個包含硼原子的四面體結(jié)構(gòu)[12],作為cAMP磷酸鹽的模擬物,能使本品緊密覆蓋PDE4活性部位cAMP結(jié)合位點。而硼原子能增強本品抑制PDE4活性。此外,crisaborole的相對分子質(zhì)量較小,能有效穿透皮膚和細(xì)胞發(fā)揮作用。
2~17歲患有輕、中度AD的兒童和少年受試者33例,使用本品軟膏約3 mg·(cm2)-1(劑量每次6~30 g),每天2次,共8 d。第1天中位達(dá)峰時間(Tmax)為3.00 h,最高血漿濃度(Cmax)(111±113)ng·mL-1,給藥后AUC(0~12)(759 ± 730)ng·h·mL-1。第8天,Crisaborole全身血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài),平均最高血漿濃度(Cmax)(127±196)ng·mL-1,AUC(0~12)(949±1240)ng·h·mL-1。根據(jù)第8天和第1天之間AUC0~12比值,Crisaborole平均積蓄因子為1.9。本品97%結(jié)合至人血漿蛋白。Crisaborole主要通過水解形成代謝物5-(4-氰基苯氧基)-2-羥基苯甲醇(代謝物1),該代謝物被進(jìn)一步代謝成下游代謝物,其中通過氧化形成5-(4-氰基苯氧基)-2-羥基苯甲酸(代謝物2)。代謝物1和2的PK和全身血漿濃度經(jīng)過8 d后處于或接近穩(wěn)態(tài)。根據(jù)在第8天和第1天之間的AUC(0~12)比值,代謝物1和2的平均積蓄因子分別為1.7和6.3。代謝物主要通過腎臟排泄。
在美國進(jìn)行的兩項設(shè)計相同的多中心、隨機、雙盲、安慰藥對照Ⅲ期臨床研究(AD-301,AD-302)[13],評價了患者使用crisaborole治療輕中度AD的療效和安全性。兩項研究共入選患者1522例,均>2歲。患者被隨機分為治療組和安慰藥組,人數(shù)比2:1。其中,AD-301研究有47個研究中心,治療組和安慰藥組分別納入受試者503例和256例。AD-302有42個研究中心,兩組分別納入受試者513例和250例?;颊吣挲g分布及基線ISGA見表1。AD診斷依據(jù)Hanifin和Rajka34標(biāo)準(zhǔn),通過研究者靜態(tài)總體評分表(Investigator’s Static Global Assessment,ISGA) 見表2,將皮炎累及超過身體表面積5%的患者分為輕度(2)或中度(3)。最近28 d使用過生物治療或者全身糖皮質(zhì)激素,或者14 d內(nèi)使用過TCS或者TCI的患者不能參加該研究?;颊邞?yīng)無皮膚感染,允許患者在治療前使用吸入糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥和局部維甲酸類藥物治療非AD。兩項研究和兩組之間基本資料和疾病嚴(yán)重程度無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。
兩項研究中患者分別接受crisaborole和安慰藥治療。安慰藥為軟膏賦形劑。患者在所有AD損害部位涂抹一層藥物,每日2次。避免用于頭部毛發(fā),以免引起不適。在第8天、第15天、第22天定期指導(dǎo)患者使用。主要療效終點為:在第29天,通過ISGA評分評價本品療效,即達(dá)到清除或幾乎清除的級別,且相比基線有2個級別或更多改善,即為治療成功的標(biāo)準(zhǔn)。次要終點包括在第29天使用ISGA評分評價患者達(dá)到清除或幾乎清除標(biāo)準(zhǔn)的百分比,以及ISGA評分達(dá)到成功標(biāo)準(zhǔn)的時間。此外,預(yù)先定義終點是評估瘙癢的嚴(yán)重程度和癥狀(紅斑、滲出物、表皮脫落、硬結(jié)/丘疹形成、苔蘚化)改善,瘙癢嚴(yán)重程度由患者或其父母記錄,每日記錄2次。第1天,第8天,第15天,第22天,第29天,根據(jù)表3記錄AD癥狀。AD體征評估分為4分制:沒有(0)、輕度(1)、中度(2)、嚴(yán)重(3)。AD癥狀評價改善定義為:達(dá)到?jīng)]有(0)或者達(dá)到輕度(1),而且相比基線有1級或者更多改善。0分:沒有,沒有瘙癢;1分:輕度,偶爾輕微瘙癢;2分:中度,持續(xù)或者間斷的瘙癢,不影響睡眠;3分:嚴(yán)重,瘙癢,影響睡眠。
表1 兩個研究中患者年齡及基線ISGA評分分布
表2研究者靜態(tài)總體評分表
Tab.2Totalstaticscoresoftheinvestigators
分?jǐn)?shù)級別癥狀的定義0清除極少的色素減退或色素沉著;沒有紅斑或硬結(jié)/丘疹形成;沒 有滲出/結(jié)痂1幾乎清除痕跡微弱的粉色紅斑且僅有極少量硬結(jié)/丘疹形成且沒有滲 出/結(jié)痂2輕度微弱的粉色紅斑且有輕度硬結(jié)/丘疹形成且沒有滲出/結(jié)痂3中度粉紅色紅斑且有中度硬結(jié)/丘疹形成或伴有滲出/結(jié)痂4嚴(yán)重深色的紅斑且嚴(yán)重的硬結(jié)/丘疹形成且有滲出/結(jié)痂
療效分析使用意向治療人群,包括所有患者,隨機分發(fā)研究藥物,無論是否中斷治療。在第29天,計算ISGA評分達(dá)到成功標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢比,第二個研究終點是使用回歸分析,通過Kaplan-Meier方法和時序檢驗分析治療組之間ISGA評分達(dá)到成功的時間和改善瘙癢的時間。使用描述統(tǒng)計學(xué)評價AD的體征嚴(yán)重程度和改善瘙癢的程度,分析人群接受至少一次劑量的研究藥物,并且已經(jīng)接受至少一次基線后評估。治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)(treatment emergent adverse events,TEAEs)的頻率如果超過1%,進(jìn)行費希爾精確檢驗(Fisher exact test)。主要安全性評估包括嚴(yán)重不良反應(yīng)、生命體征和臨床實驗室參數(shù)。研究人員在隨訪日以及醫(yī)生在出診時會記錄和分類所有不良反應(yīng),包括嚴(yán)重不良反應(yīng),研究結(jié)束后進(jìn)行統(tǒng)計分析。
結(jié)果顯示,在第29天,與安慰藥組比較,crisaborole組有更多患者在ISGA評分上達(dá)到成功的標(biāo)準(zhǔn)(AD-301:分別為32.8%與25.4%,P=0.038;AD-302:分別為31.4%與18.0%,P<0.001)。此外,與安慰藥組比較,治療組的患者ISGA評分更快達(dá)到成功的標(biāo)準(zhǔn)(P<0.001)。第29天,治療組更多患者達(dá)到ISGA評分清除或者幾乎清除標(biāo)準(zhǔn)(AD-301:分別為51.7%與40.6%,P=0.005;AD-302:分別為48.5%與29.7%,P<0.001)。與安慰藥組比較,治療組患者更早達(dá)到改善瘙癢標(biāo)準(zhǔn)(P=0.001)。結(jié)合所有病例,治療組較安慰藥組患者瘙癢癥狀有更佳改善(第8天,第15天,第22天:P<0.001;第29天:P=0.002)。第29天,對于所有AD臨床癥狀,治療組患者改善比例更大,紅斑改善率分別為59%和40%(P<0.001),滲出物改善率分別為40%和30%(P<0.001),表皮脫落改善率分別為60%和48%(P<0.001),硬結(jié)或丘疹形成改善率分別為55%和48%(P=0.008),苔蘚化改善率分別為52%和41%(P<0.001)。
表3 AD癥狀評價量表
此外,Crisaborole通過改善AD癥狀,減輕了疾病嚴(yán)重程度,治療組患者癥狀嚴(yán)重程度較安慰藥組明顯降低,紅斑分別減少41%和20%(P<0.001),滲出物分別減少65%和52%(P<0.001),表皮脫落分別減少52%和34%(P<0.001),硬結(jié)或丘疹形成分別減少37%和29%(P=0.002),苔蘚化分別減少42%和29%(P<0.001)。
治療期間出現(xiàn)的不良事件均屬于輕中度,無治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。使用本品治療耐受性好,TEAEs發(fā)生率與安慰藥組相似。唯一與治療相關(guān)、且報告頻率超過1%的不良反應(yīng)是使用部位疼痛,治療組和安慰藥組分別是45例(4.4%)和6例(1.2%),而且76.7%患者報告使用第1天出現(xiàn),并且大多數(shù)患者在1 d內(nèi)使用部位疼痛緩解。
本品和安慰藥因不良反應(yīng)而中止治療的比例相似,均為1.2%。此外,兩組間患者生命體征、心電圖和實驗室指標(biāo)等均無明顯差異。
體外研究表明,本品與代謝物1不抑制細(xì)胞色素P450CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及3A4的活性。代謝物2也不抑制CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4活性,但輕微抑制CYP1A2與CYP2B6活性,中度抑制CYP2C8與CYP2C9活性。在一項臨床試驗中,以華法林為CYP2C9底物。結(jié)果顯示,本品與華法林之間無潛在相互作用。
Crisaborole軟膏作為新型PDE-4抑制劑,使用8 d后即能改善疾病嚴(yán)重程度,減輕AD癥狀和體征,迅速且持久改善瘙癢癥狀。而且能改善患者生活質(zhì)量。降低感染和瘢痕形成的危險[14]。在臨床研究中,本品出現(xiàn)了較強安慰藥效應(yīng),這可能由于安慰藥潤膚作用增強了AD患者皮膚屏障,減少抗原進(jìn)入,并且通過阻止經(jīng)表皮水分流失,增加皮膚水合作用的結(jié)果。Crisaborole 較少全身吸收,能快速代謝成無活性代謝物,降低全身不良反應(yīng)風(fēng)險。由于45%~60%兒童在6個月到1歲期間患AD。未來本品將研究2歲以內(nèi)幼兒是否適用。目前,國內(nèi)沒有PDE-4抑制劑軟膏劑型,如果在國內(nèi)上市,將為治療輕度至中度特異性皮炎患者提供另一種新的治療選擇。