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        高烏甲素脂質(zhì)體凝膠鎮(zhèn)痛抗炎作用與皮膚刺激性*

        2019-03-06 06:35:56徐蕾楊愛霞肖衛(wèi)紅
        醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2019年3期
        關(guān)鍵詞:脂質(zhì)體造模凝膠

        徐蕾,楊愛霞,肖衛(wèi)紅

        (1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,武漢 430065;2.武漢市第一醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430022)

        高烏甲素(lappaconitine,LA)是從毛茛科植物高烏頭根中提取的難溶性二萜類生物堿,具有良好的鎮(zhèn)痛抗炎效果,應(yīng)用前景較廣泛。但高烏甲素水溶性極差,半衰期短,治療窗窄[1],血藥濃度存在峰谷現(xiàn)象,對(duì)黏膜有較強(qiáng)刺激性,注射時(shí)易引起局部不適[2],普通劑型難以克服這些缺陷。經(jīng)皮給藥脂質(zhì)體具有生物相容性、緩釋性、增溶等特點(diǎn)[3],是近年來研究的熱點(diǎn)。筆者在本實(shí)驗(yàn)以脂質(zhì)體為載體制備高烏甲素脂質(zhì)體,并比較高烏甲素脂質(zhì)體凝膠與高烏甲素凝膠給藥效果。

        1 材料與方法

        1.1試劑 高烏甲素原料(上海三新研究所,批號(hào):20161006,含量:98.6%);無水乙醇(天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司,含量>95%,批號(hào):201403);膽固醇(上海山浦化工有限公司,含量:95%,批號(hào):201404);卵磷脂(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司,批號(hào):20170401,含量≥99%);卡波姆(山東優(yōu)索化工科技有限公司,批號(hào):16040605);三乙醇胺(天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司,含量:85.0%,批號(hào):201206);甲醇(西隴科學(xué)股份有限公司,含量≥99.5%,批號(hào):201611);甲醛(湖北奧生新材料科技有限公司,含量:37.0%~40.0%,批號(hào):110908);純化水為自制三蒸水。大鼠腫瘤壞死因子α(TNF-α)試劑盒(武漢伊萊瑞特生物科技有限公司,批號(hào):AKOO17DECO4016)、白細(xì)胞介素2(IL-2)試劑盒(武漢伊萊瑞特生物科技有限公司,批號(hào):AKOO17DECO4017)。弗氏完全佐劑 (美國Sigma公司,批號(hào):1002431819)。

        1.2儀器 BS124S電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司,感量:1 mg);pH酸度計(jì)(上海儀電科學(xué)儀器);MK3型酶標(biāo)儀(熱電上海儀器有限公司)。

        1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 昆明種(KM)小鼠,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào):42000600025229,42000600025518;Wistar大鼠,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào):42000600025813;日本大耳白兔,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào):42000600025722。均由湖北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心提供,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證號(hào):00264380。

        1.4試藥的制備

        1.4.1高烏甲素脂質(zhì)體的制備 精密稱取高烏甲素36 mg,卵磷脂320 mg,膽固醇40 mg,置于茄形瓶,加入二氯甲烷(CH2Cl2)10 mL超聲溶解,旋蒸去除溶劑(23 ℃,140 r·min-1),使其在瓶壁形成均勻透明薄膜[4];10 mL、55 ℃、pH值7磷酸鹽緩沖液(PBS)旋轉(zhuǎn)洗膜,攪拌水化3 h,水浴恒溫55 ℃,得脂質(zhì)體粗品后超聲震蕩約3 min,即得,4 ℃冰箱保存。

        1.4.2脂質(zhì)體凝膠的制備 稱取0.18 g卡波姆940,將其均勻分散于8 mL純化水中溶脹過夜,得基質(zhì),三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值至6.5~6.8。將高烏甲素脂質(zhì)體10 mL與基質(zhì)混合均勻,即得到卡波姆940含量為1.0%的粘稠高烏甲素脂質(zhì)體凝膠,4 ℃冷藏保存。

        1.4.3高烏甲素凝膠的制備 將0.18 g卡波姆均勻撒于10 mL純化水上,同“1.4.2”項(xiàng)法制備凝膠,將高烏甲素36 mg用乙醇2 mL溶解,加純化水至18 mL,充分?jǐn)嚢琛?/p>

        1.4.4空白凝膠的制備 將0.18 g卡波姆均勻撒于10 mL純化水上,溶脹過夜,調(diào)節(jié)pH值至6.5~6.8即得。

        1.5實(shí)驗(yàn)原理及方法

        1.5.1熱板實(shí)驗(yàn) 高烏甲素通過抑制電壓依賴性Na+-Ca2+通道,抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)的再攝取,增加兩者在突觸間隙含量,抑制傳入神經(jīng)纖維P物質(zhì)釋放[5],發(fā)揮阻礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)電信號(hào)傳導(dǎo)作用,從而實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果。小鼠熱板實(shí)驗(yàn)可從中樞神經(jīng)方面考察高烏甲素脂質(zhì)體凝膠作用效果[6]。

        取KM雄性小鼠30只,體質(zhì)量(20±2) g。實(shí)驗(yàn)室溫度 20~24 ℃,相對(duì)濕度 40%~70%[7]。將小鼠置于(55.0±0.5) ℃熱板測(cè)痛儀上,記錄自放入至小鼠舔后足所需時(shí)間(s),計(jì)為該鼠給藥前基礎(chǔ)痛閾值[8]。篩選出30 s內(nèi)舔足小鼠,隨機(jī)分為3組:空白對(duì)照組、高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組和高烏甲素凝膠組,8%硫化鈉溶液腹部脫毛6 cm2,給藥前再測(cè)1次痛閾值,取2次痛閾平均值作為給藥前痛閾值。分別將空白凝膠、高烏甲素脂質(zhì)體凝膠及高烏甲素凝膠0.15 mL涂于腹部,用藥后0.5,1,2,4 h測(cè)定痛閾。

        1.5.2扭體實(shí)驗(yàn) 高烏甲素能通過抑制腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和皮質(zhì)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流以及核因子κB表達(dá),發(fā)揮周圍鎮(zhèn)痛作用[9]。筆者在本實(shí)驗(yàn)以小鼠扭體實(shí)驗(yàn)從周圍神經(jīng)方面考察高烏甲素脂質(zhì)體凝膠作用效果。

        取KM雄性小鼠30只,同“1.5.1”項(xiàng)飼養(yǎng)條件,隨機(jī)分為3組,即空白對(duì)照組、高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組和高烏甲素凝膠組。腹部硫化鈉脫毛,分別涂藥品,藥物與劑量同“1.5.1”項(xiàng)。連續(xù)5 d。第5天用藥后1 h,每只小鼠腹腔注射0.6%醋酸0.2 mL,以引起扭體反應(yīng)(腹部內(nèi)凹,臀部高起),測(cè)定給藥后10,15 min內(nèi)小鼠扭體次數(shù)。

        1.5.3大鼠抗炎實(shí)驗(yàn) 有研究表明,高烏甲素對(duì)甲醛、佐劑、二甲苯等炎癥模型有良好的的治療效果[10-11]。大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎(adjuvant arthritis,AA) 模型為滅活的結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)的T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫亢進(jìn)性炎癥模型[12-13],AA大鼠模型是成熟模型,也是研究類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)常用模型。RA發(fā)病過程與多種細(xì)胞因子有關(guān),如非酶促因子IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α等[14-15]。RA患者體內(nèi)TNF-α、IL-2水平上調(diào),刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生黏附分子,黏附分子與白細(xì)胞作用,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)更強(qiáng)烈,且刺激纖維母細(xì)胞增殖[16],影響生成骨細(xì)胞所需蛋白,從而破壞骨組織。降低TNF-α能減緩對(duì)軟骨的破壞[17]。筆者在本實(shí)驗(yàn)通過大鼠AA實(shí)驗(yàn)考察高烏甲素脂質(zhì)體凝膠抗炎效果。

        取SPF 級(jí)Wistar雄性大鼠30只,體質(zhì)量約200 g,在(24±2)℃、光照周期12 h環(huán)境適應(yīng)性飼養(yǎng)1周。每只大鼠右后肢踝關(guān)節(jié)周圍以記號(hào)筆做出環(huán)形標(biāo)記,致炎前1 d用手術(shù)線繞足圍一周測(cè)量足周長。每只大鼠右后足趾皮內(nèi)注射弗氏完全佐劑0.1 mL以制備AA大鼠。第14天再次測(cè)量足圍,與致炎前比較,增加0.5 cm即造模成功。將造模成功的大鼠以隨機(jī)數(shù)字表法分為模型對(duì)照組、高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組、高烏甲素凝膠組。模型對(duì)照組大鼠右后足趾均勻涂布空白凝膠0.25 mL,其他兩組分別涂布高烏甲素脂質(zhì)體凝膠和高烏甲素凝膠0.25 mL,早晚各1次,均給藥1周。

        1.5.4皮膚刺激性實(shí)驗(yàn) 取健康白兔8只,體質(zhì)量2.0~2.5 kg,眼科手術(shù)剪背部對(duì)稱脫毛2塊,每塊面積為5 cm×5 cm。分為完整皮膚組與破損皮膚組。破損皮膚組右側(cè)用#400細(xì)砂紙?jiān)诿撁课恢苽洳羵?,使皮膚出現(xiàn)密集出血點(diǎn)。每只白兔左側(cè)作為空白對(duì)照涂抹空白凝膠,完整皮膚組與破損皮膚組右測(cè)涂抹高烏甲素脂質(zhì)體凝膠2.5 mL,24 h內(nèi)涂藥兩次,涂完敷保鮮膜,膠帶固定,24 h后洗去殘留藥物。

        1.6觀察指標(biāo)與觀察方法

        1.6.1觀察指標(biāo) 體征:觀察大鼠致炎后毛發(fā)、行為、足腫脹等變化;足圍:致炎后每3~4 d同一時(shí)間、地點(diǎn)測(cè)量大鼠足圍。治療給藥當(dāng)天記錄未給藥時(shí)大鼠右后足周長,以后每隔2 d測(cè)量右后足周長,取第1,3,5,7天數(shù)據(jù)結(jié)果。生化指標(biāo):給藥第7天禁食16 h,第8天經(jīng)眼眶取血分離血清,酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)法測(cè)定TNF-α、IL-2含量[16,18]。病理切片:麻醉后處死大鼠,剪下右后足炎性踝關(guān)節(jié),小心剝離皮膚、肌肉組織,保留完整關(guān)節(jié)部分。甲醛固定,不同濃度梯度乙醇逐級(jí)脫水,石蠟包埋、切片(厚度4~7 μm)、進(jìn)行蘇木精-伊紅(HE)染色,光學(xué)顯微鏡觀察組織病理變化[19-20]。

        1.6.2皮膚刺激性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察兔皮膚在洗去藥物后1,24,48 h至第7天皮膚反應(yīng),按照表1進(jìn)行評(píng)分。

        表1兔皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

        Tab.1Evaluationcriteriaforskinirritationtestinrabbits

        紅斑分值平均分值評(píng)價(jià)無紅斑00.0~0.49無刺激極少數(shù)紅斑10.5~2.99輕度刺激中度紅斑23.0~5.99中度刺激大面積紅斑36.0~8.0嚴(yán)重刺激紫紅色紅斑并形成焦痂4

        2 結(jié)果

        2.1熱板實(shí)驗(yàn) 見表2。給藥前,3組小鼠痛閾值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;高烏甲素凝膠組和高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組2,4 h痛閾值均大于同時(shí)間點(diǎn)空白對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01);高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組2,4 h痛閾值大于高烏甲素凝膠組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,P<0.01);給藥后0.5 h,3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;給藥后1 h,高烏甲素凝膠組和高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組高于空白對(duì)照組,高烏甲素凝膠組和高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;給藥后2,4 h,高烏甲素凝膠組與高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組痛閾分別提高34.3%和125.8%。由表2可知,隨著給藥時(shí)間延長,高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組痛閾值明顯延長且明顯大于高烏甲素凝膠組,提示脂質(zhì)體凝膠有緩釋作用。

        2.2扭體實(shí)驗(yàn) 與空白對(duì)照組比較,給藥后10,15 min,高烏甲素凝膠組、高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組扭體次數(shù)顯著減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)。給藥后10 min內(nèi),高烏甲素凝膠組扭體次數(shù)少于高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;給藥后15 min內(nèi),高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組扭體次數(shù)少于高烏甲素凝膠組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

        2.3抗炎實(shí)驗(yàn)

        2.3.1大鼠表現(xiàn) 致炎第2天,大鼠右后足掌整體明顯紅腫,足趾腫脹,足圍及足厚度明顯增加。見圖1。致炎期間大鼠毛發(fā)光澤度差,行走輕微障礙,舔足次數(shù)增多。

        2.3.2足圍造模期間足圍變化 見表4,給藥前各組足圍無明顯差別。與造模前比較,造模第14天足圍均增加>0.5 cm(P<0.01),提示造模成功。給藥后每2~3 d測(cè)量足圍,結(jié)果見表5。與模型對(duì)照組比較,高烏甲素凝膠組與高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組足圍有變小趨勢(shì),且在第4天,高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組足圍較模型對(duì)照組明顯變小,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);給藥第7天,與模型對(duì)照組比較,高烏甲素凝膠組與高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),且高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組足圍小于高烏甲素凝膠組(P<0.01)。

        2.3.3血清生化指標(biāo) ELISA法測(cè)得標(biāo)準(zhǔn)曲線值,經(jīng)軟件計(jì)算得到TNF-α:Y=0.000 2X+0.011 0,r=0.996 1;IL-2:Y=0.000 7X+0.004 1,r=0.994 2,酶標(biāo)儀測(cè)得吸光度值(A)值,代入公式后得到血清中大鼠TNF-α、IL-2濃度(pg·mL-1),結(jié)果見表6。造模21 d后高烏甲素凝膠組與高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組TNF-α、IL-2濃度較模型對(duì)照組下降,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。與高烏甲素凝膠組比較,高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組TNF-α與IL-2濃度顯著降低(P<0.05)。

        表23組大鼠熱板實(shí)驗(yàn)給藥前后痛閾值測(cè)定結(jié)果

        Tab.2Resultsofpainthresholdbyhotplatetestinthreegroupsofratsbeforeandafteradministration

        組別給藥前痛閾給藥后0.5 h給藥后1 h給藥后2 h給藥后4 h空白對(duì)照組22.90±5.3228.90±7.0623.80±4.3727.00±7.0927.30±6.96高烏甲素凝膠組22.56±5.6025.44±4.3631.33±6.65*128.11±6.81*136.67±11.74* 1高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組21.09±3.9127.64±7.2029.64±8.30*138.73±15.45*1*261.64±28.34*3*4

        與空白對(duì)照組比較,*1P<0.05,*3P<0.01;與高烏甲素凝膠組比較,*2P<0.05,*4P<0.01

        Compared with blank control group,*1P<0.05,*3P<0.01;Compared with lappaconitine gel group,*2P<0.05,*4P<0.01

        表33組小鼠給藥前后扭體次數(shù)測(cè)定結(jié)果

        Tab.3Resultsofwrithingtimesinthreegroupsofmicebeforeandafteradministration

        組別10 min內(nèi)扭體次數(shù)15 min內(nèi)扭體次數(shù)空白對(duì)照組22.00±8.4939.6±13.0高烏甲素凝膠組9.54±9.43*121.0±16.2*2高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組11.70±9.01*218.0±13.6*1

        與空白對(duì)照組比較,*1P<0.01,*2P<0.05

        Compared with blank control group,*1P<0.01,*2P<0.05

        2.3.4踝關(guān)節(jié)病理切片 見圖2。放大相同倍數(shù),可見模型對(duì)照組切片關(guān)節(jié)腔狹窄,滑膜組織增生、充血且伴有大量炎細(xì)胞浸潤,結(jié)締組織增生,出現(xiàn)較多血管翳,軟骨破壞明顯。與模型對(duì)照組與高烏甲素凝膠組比較,高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組關(guān)節(jié)腔較寬,結(jié)締組織排列較規(guī)則,炎細(xì)胞浸潤減輕。提示高烏甲素脂質(zhì)體凝膠抗炎效果更好。

        2.4家兔皮膚刺激實(shí)驗(yàn) 按照評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),皮膚給藥后1~7 d,兔完整與破損皮膚評(píng)分為0,均未出現(xiàn)刺激紅腫現(xiàn)象。

        3 討論

        小鼠熱板實(shí)驗(yàn)中,2 h后高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組痛閾值較高烏甲素凝膠顯著提高;扭體實(shí)驗(yàn)中高烏甲素凝膠組與高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;佐劑實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),高烏甲素脂質(zhì)體凝膠能顯著降低血清TNF-α、IL-2含量。以上實(shí)驗(yàn)證明,在同等劑量下,隨著給藥時(shí)間的延長,高烏甲素脂質(zhì)體凝膠鎮(zhèn)痛抗炎效果明顯強(qiáng)于高烏甲素凝膠,且脂質(zhì)體可滯留于皮膚,增加藥物在皮膚中的含量,從而形成釋藥儲(chǔ)庫,使高烏甲素脂質(zhì)體達(dá)到緩釋效果。以兔完整與破損皮膚刺激實(shí)驗(yàn)對(duì)高烏甲素脂質(zhì)體凝膠進(jìn)行安全性評(píng)價(jià),顯示該藥溫和無刺激。

        圖1大鼠致炎后(A)與致炎前(B)足部對(duì)比圖

        Fig.1Comparisonofthetoesofratsbefore(B)andafter(A)inducinginflammatory

        實(shí)驗(yàn)過程中應(yīng)注意,卡波姆放置時(shí)長鏈?zhǔn)嬲挂餻H值下降,使用時(shí)需測(cè)定pH值并用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值為6.5~6.8。小鼠用硫化鈉脫毛后,需用0.9%氯化鈉溶液清洗皮膚并恢復(fù)1 d再給藥,防止對(duì)皮膚造成的損傷影響藥物吸收。涂抹藥物過程中小鼠易舔食藥物,因此應(yīng)待藥物充分吸收后再放入飼養(yǎng)箱,大鼠足部抹藥時(shí)用紗布與醫(yī)用膠布包裹,以免其舔食。

        本實(shí)驗(yàn)證實(shí),高烏甲素脂質(zhì)體凝膠有一定療效且有緩釋效果,但其體內(nèi)分布及代謝情況需進(jìn)一步研究。

        表43組大鼠造模期間足圍變化

        組別造模前造模第4天造模第7天造模第10天造模第14天模型對(duì)照組2.191±0.0852.762±0.1372.808±0.0982.771±0.0732.825±0.080高烏甲素凝膠組2.188±0.0562.841±0.1912.919±0.1822.778±0.0832.787±0.099高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組2.193±0.0542.822±0.3352.859±0.1222.865±0.1252.819±0.094

        表53組大鼠給藥前后足圍變化

        組別給藥前給藥后第2天給藥后第4天給藥后第7天模型對(duì)照組2.825±0.0802.752±0.0452.734±0.0272.774±0.047高烏甲素凝膠組2.787±0.0992.722±0.1112.670±0.1002.638±0.091*1高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組2.819±0.0942.703±0.0682.645±0.041*22.554±0.042*1*3

        與模型對(duì)照組比較,*1P<0.01,*2P<0.05;與高烏甲素凝膠組比較,*3P<0.01

        Compared with model control group,*1P<0.01,*2P<0.05; Compared with lappaconitine gel group,*3P<0.01

        表63組大鼠血清TNF-α和IL-2測(cè)定結(jié)果

        Tab.6DeterminationofserumTNF-αandIL-2inthreegroupsofrats

        組別TNF-αIL-2模型對(duì)照組234.64±28.4436.01±4.67高烏甲素凝膠組187.34±23.92*131.80±4.34*1高烏甲素脂質(zhì)體凝膠組156.07±16.28*2*327.89±2.91*2*3

        與模型對(duì)照組比較,*1P<0.05,*2P<0.01;與高烏甲素凝膠組比較,*3P<0.05

        Compared with model control group,*1P<0.05,*2P<0.01; Compared with lappaconitine gel group,*3P<0.05

        圖2 3組大鼠踝關(guān)節(jié)病理特征(HE,×200)

        Fig.2Pathologyofanklejointinthreegroupsofrat(HE,×200)

        佐劑關(guān)節(jié)實(shí)驗(yàn)證實(shí),高烏甲素能下調(diào)TNF-α、IL-2,從而發(fā)揮抗炎效果,這為研究高烏甲素抗炎作用機(jī)制提供了基礎(chǔ)。脂質(zhì)體凝膠劑為近年研究的熱點(diǎn),能提高藥物局部濃度,增加藥物的穩(wěn)定性,改善患者順應(yīng)性,受到研究者青睞。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果可為高烏甲素脂質(zhì)體制劑的開發(fā)提供新思路。

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