孫迎香 張 明 馬雪英 綜述 麻少輝 審校

尿毒癥腦病(uremic encephalopathy，UE)是指各種原因引起腎臟病尿毒癥期所出現(xiàn)的神經(jīng)精神異常，亦稱(chēng)為腎性腦病。該病由Richard Bright于1831年首次描述，因嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，明顯提高患者死亡率，引起臨床廣泛關(guān)注。目前UE診斷主要依賴(lài)臨床癥狀及體征的判別，血生化指標(biāo)及影像檢查加以協(xié)助，缺乏對(duì)疾病客觀(guān)認(rèn)識(shí)和國(guó)際統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。UE的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙，重者出現(xiàn)譫妄、昏迷甚至出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作等，缺乏特異性，為診斷帶來(lái)一定困難。多數(shù)UE在及時(shí)治療后腦損傷可逆轉(zhuǎn)，因此，早期診斷對(duì)患者預(yù)后有重要意義。

目前臨床診斷過(guò)程中，影像學(xué)檢查僅用于對(duì)大腦異常征象的描述及排除診斷，包括腦萎縮、低密度病灶或長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，缺乏深入歸類(lèi)及相應(yīng)發(fā)病機(jī)制的分析，對(duì)臨床診治的指導(dǎo)力度不夠。磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查作為一種無(wú)創(chuàng)、高空間分辨率及組織對(duì)比度的影像檢查手段，可用于對(duì)UE的異常征象的歸類(lèi)與分析，不僅輔助臨床診斷及判斷腦損傷的嚴(yán)重程度，還可指導(dǎo)下一步臨床診療。同時(shí)，隨著磁共振高級(jí)成像技術(shù)的發(fā)展，在未出現(xiàn)癥狀之前發(fā)現(xiàn)腦損傷，對(duì)早期診斷并開(kāi)展預(yù)防干預(yù)具有不可替代的作用。本文擬對(duì)UE磁共振診斷及磁共振新技術(shù)對(duì)UE早期腦改變研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

分類(lèi)及診斷

根據(jù)累及部位不同，UE可分為4類(lèi)：(1)累及皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)；(2)累及基底節(jié)區(qū)；(3)累及腦白質(zhì)區(qū)域；(4)累及上述兩個(gè)及以上部位。每一類(lèi)型不僅有其相應(yīng)的MRI特征，在發(fā)病情況及發(fā)病機(jī)制上也有不同，可提供相應(yīng)的臨床診治線(xiàn)索。

皮質(zhì)及皮質(zhì)下病變此型多由治療過(guò)程中血壓突然升高所致，典型表現(xiàn)為后部可逆性腦病綜合征(posterior reversibility encephalopathy syndrome，PRES)[1]，患者以頭痛、視物模糊、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙甚至昏迷等高血壓癥狀為主。MRI多表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)大腦后部(以頂、枕葉為主)長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)(圖1)，也可發(fā)生于大腦任何部位，彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)多為等信號(hào)，表觀(guān)彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值一般以升高為主，提示血管源性水腫。值得注意的是，部分無(wú)血壓升高的患者中也會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似癥狀及MRI表現(xiàn)[2]。

圖1 后部可逆性腦白質(zhì)病綜合征男性，59歲，慢性腎臟病5期，突發(fā)癲癇入院；T2 FLAIR示：雙側(cè)顳、枕、額葉皮層及皮層下區(qū)稍高信號(hào)

關(guān)于PRES存在兩種假說(shuō)[3]，其一為高灌注假說(shuō)，血壓突然升高，超過(guò)腦血管自主調(diào)節(jié)閾值，引起血壓調(diào)節(jié)異常，腦小動(dòng)脈被動(dòng)擴(kuò)張，大腦呈現(xiàn)高灌注狀態(tài)，外滲的液體于細(xì)胞外間隙蓄積，尤以相對(duì)松懈的白質(zhì)區(qū)域?yàn)橹?，且后循環(huán)腦血管交感神經(jīng)支配少于前循環(huán)，從而發(fā)生大腦后部血管源性腦水腫。另一種為低灌注假說(shuō)，由內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙引起血管強(qiáng)烈收縮，缺氧引起毛細(xì)血管通透性增加造成局部水腫，并可發(fā)生于任何腦區(qū)，多見(jiàn)于分水嶺，該假說(shuō)可解釋在無(wú)高血壓患者中出現(xiàn)PRES的原因。

尿毒癥患者普遍存在誘發(fā)PRES的危險(xiǎn)因素：高血壓、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等，當(dāng)出現(xiàn)急性意識(shí)障礙并伴血壓波動(dòng)或存在內(nèi)皮功能障礙等高危因素時(shí)，均應(yīng)考慮PRES。PRES并非完全可逆，延誤治療可能會(huì)造成細(xì)胞不可逆變性死亡，因此及時(shí)通過(guò)MRI診斷并進(jìn)行降壓及強(qiáng)化透析治療至關(guān)重要[3]。

基底節(jié)病變此型多見(jiàn)于糖尿病腎病患者，發(fā)病時(shí)多合并代謝性酸中毒，臨床表現(xiàn)一般為錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙及意識(shí)障礙，可有帕金森樣運(yùn)動(dòng)或舞蹈征，病情的嚴(yán)重程度常取決于代謝紊亂的程度[4-5]。MRI表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對(duì)稱(chēng)性T2高信號(hào)，典型表現(xiàn)為“餐叉征”(lentiform fork sign，LFS)[6-7]，即T2、T2FLAIR出現(xiàn)線(xiàn)性高信號(hào)(由外向內(nèi)分別為外囊、外髓帆、內(nèi)髓帆)以包繞內(nèi)囊及豆?fàn)詈?圖2)，“餐叉征”的出現(xiàn)是早期診斷的可靠征象之一。DWI及ADC表現(xiàn)為血管源性水腫，部分病例在病灶中心尤其是雙側(cè)蒼白球會(huì)發(fā)生不可逆的細(xì)胞毒性水腫，并遺留囊性變[8]。

圖2 T2(A)T2 FLAIR(B)示：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)外囊及右側(cè)內(nèi)囊后肢對(duì)稱(chēng)性線(xiàn)狀高信號(hào)，呈“餐叉樣”男性，28歲，慢性腎臟病5期，表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍，實(shí)驗(yàn)室檢查提示電解質(zhì)紊亂

研究認(rèn)為基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元與周?chē)X白質(zhì)中星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)代謝損傷的敏感程度不同，導(dǎo)致其在T2WI上出現(xiàn)以L(fǎng)FS為典型征象[9]。代謝損傷以尿毒癥毒素長(zhǎng)期作用及發(fā)生代謝性酸中毒為主[10]。由于糖尿病引起腦血管調(diào)節(jié)異常、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，血腦屏障通透性增加,腦細(xì)胞間質(zhì)水分增多,發(fā)生腦水腫，同時(shí)腦組織缺血缺氧，酸中毒引起pH下降。當(dāng)?shù)凸嗔髁坎荒芫S持腦細(xì)胞的最低耗氧量,有氧代謝不能進(jìn)行,使得腦組織處于無(wú)氧代謝，其中以基底節(jié)對(duì)缺血缺氧及代謝損傷最為敏感，損傷最為顯著。

因此，在UE患者出現(xiàn)急性錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙及意識(shí)障礙，并存在糖尿病病史的情況下，應(yīng)警惕代謝性酸中毒，及時(shí)嚴(yán)格控制血糖、強(qiáng)化透析，預(yù)防腦損傷發(fā)展至不可逆程度，改善患者預(yù)后。

腦白質(zhì)病變此型患者一般無(wú)高血壓、糖尿病病史，發(fā)病年齡輕，臨床表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙及意識(shí)障礙等，缺乏特異性。MRI可見(jiàn)累及雙側(cè)幕上白質(zhì)的長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，以累及半卵圓中心為主，DWI高信號(hào)，ADC值降低[11-13]。由于其不同于以上兩者，由Carlos于2014年提出將其納入U(xiǎn)E影像學(xué)分型[11]。此型發(fā)病機(jī)制并不清楚，DWI提示細(xì)胞毒性水腫，可能與長(zhǎng)期慢性腎臟病及尿毒癥毒素所致細(xì)胞損傷、大腦氧耗下降、細(xì)胞代謝降低有關(guān)，因?yàn)榧?xì)胞處于不可逆損傷邊緣，因此早期診斷、及時(shí)治療至關(guān)重要。

多個(gè)部位病變UE累及多個(gè)部位一般出現(xiàn)在病情較為嚴(yán)重，并發(fā)癥及合并癥較多的情況下。文獻(xiàn)報(bào)道1例同時(shí)累及基底節(jié)區(qū)及腦皮質(zhì)區(qū)，該患者同時(shí)伴有高血壓、糖尿病，在經(jīng)過(guò)及時(shí)強(qiáng)化透析后病情改善[14]。此型發(fā)病機(jī)制同樣不清，往往多種機(jī)制并存，且病情較重，預(yù)后較差，需謹(jǐn)慎對(duì)待[15]。

發(fā)病機(jī)制研究

慢性腎臟病對(duì)大腦的損傷是長(zhǎng)期累積的過(guò)程，在出現(xiàn)癥狀之前腦損傷已然存在。在過(guò)去十年，研究者通過(guò)對(duì)腎臟病引起的腦損傷不斷研究，提出了“腎腦軸”這一概念。圍繞該軸提出兩條假說(shuō)[16-17]，即“血管源性假說(shuō)”及“神經(jīng)退行性改變假說(shuō)”。在慢性腎臟病患者中，傳統(tǒng)血管疾病的危險(xiǎn)因素如：老齡、糖尿病、高血壓、高脂血癥的發(fā)生率均高于正常人，同時(shí)高同型半胱氨酸血癥、高凝狀態(tài)、免疫紊亂及氧化應(yīng)激等非傳統(tǒng)性血管疾病危險(xiǎn)因素，會(huì)加速動(dòng)脈硬化及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[17]。然而血管因素僅可解釋部分患者腦損傷原因，神經(jīng)退行性改變是另一重要原因。尿毒癥毒素的累積導(dǎo)致大腦內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，并具有神經(jīng)毒性作用，長(zhǎng)期作用引起神經(jīng)退行性改變，研究發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者腦脊液及大腦中胍類(lèi)化合物水平(如肌酸)顯著增高，這些毒素在大腦的濃度10倍于正常人,但毒素如何影響認(rèn)知功能尚未知[18]。

通過(guò)磁共振高級(jí)成像技術(shù)，從結(jié)構(gòu)、功能、代謝等角度闡述疾病的發(fā)病機(jī)制，已被廣泛應(yīng)用。因此，我們推測(cè)在早期UE中，磁共振高級(jí)成像技術(shù)在發(fā)現(xiàn)早期腦損傷、研究損傷機(jī)制及療效評(píng)估具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI) DTI是一種通過(guò)磁共振檢測(cè)腦組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散程度及擴(kuò)散方向，進(jìn)而無(wú)損地評(píng)估腦白質(zhì)纖維束的完整性及連續(xù)性，定量評(píng)估其受損程度的成像技術(shù)。通過(guò)基于體素的DTI研究證實(shí)尿毒癥患者存在無(wú)癥狀的白質(zhì)纖維損傷，包括FA值減低，AD、MD、RD值相應(yīng)升高，提示與軸索變性及髓鞘脫失有關(guān)[19]。彌散張量纖維束成像(Diffusion Tensor Tractographies,DTTs)是利用彌散張量數(shù)據(jù)，三維直觀(guān)顯示白質(zhì)纖維束的成像方法。通過(guò)DTTs發(fā)現(xiàn)，UE患者均存在皮質(zhì)脊髓束、穹窿、上下縱束及下額枕束中至少一處白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，并進(jìn)一步影響認(rèn)知功能[20]。因此，DTI可用于闡明白質(zhì)損傷的模式及嚴(yán)重程度，探索由白質(zhì)損傷造起患者認(rèn)知障礙的機(jī)制。

基于體素的形態(tài)學(xué)分析方法(voxel-based morphometry,VBM) VBM是一種在體素水平測(cè)量腦組織體積差異的形態(tài)學(xué)磁共振方法。使用VBM方法，可精確測(cè)量腦灰質(zhì)及腦白質(zhì)體積并形成量化指標(biāo)，早期評(píng)估微觀(guān)結(jié)構(gòu)改變引起的腦萎縮。通過(guò)對(duì)年輕尿毒癥患者腦萎縮程度及認(rèn)知損傷相關(guān)性的VBM研究[21]提示，患者出現(xiàn)廣泛大腦灰質(zhì)及白質(zhì)體積縮小及不同程度的認(rèn)知功能損傷，且多個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)體積縮小與神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分密切相關(guān)。對(duì)血液透析及腹膜透析患者全腦VBM研究[22-23]提示，患者存在雙側(cè)大腦灰質(zhì)及基底節(jié)核團(tuán)如尾狀核、殼核的萎縮，并與認(rèn)知功能損傷及透析齡密切相關(guān)，隨著透析治療時(shí)間的延長(zhǎng)，腦萎縮程度越重。VBM方法有助于早期發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)腦萎縮，并評(píng)估其程度及范圍，監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)程中腦萎縮的進(jìn)展。

基于血氧水平依賴(lài)的功能磁共振成像(blood-oxygen-level dependent functional MRI,BOLD-fMRI) BOLD-fMRI是近些年來(lái)神經(jīng)影像領(lǐng)域研究腦功能異常改變最主要的MRI方法,可反映局部神經(jīng)元活動(dòng)并確切定位，包括靜息態(tài)fMRI及任務(wù)態(tài)fMRI，因靜息態(tài)無(wú)需特定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，患者易配合，尿毒癥患者研究多集中于靜息態(tài)fMRI,分析方法包括局部一致性(regional homogeneity,ReHo)、低頻振蕩振幅算法(amplitude of low frequency fluctuations,ALFF)及獨(dú)立成分分析(independent component analysis，ICA)。研究發(fā)現(xiàn)UE患者較對(duì)照組存在認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)ReHo值改變及ALFF值減低[24-26]。另有研究發(fā)現(xiàn)UE患者存在全腦多個(gè)網(wǎng)絡(luò)功能連接異常，并與其出現(xiàn)的認(rèn)知損傷相關(guān)，而血紅蛋白及血鈣濃度與腦網(wǎng)絡(luò)連接異常密切相關(guān)，可能是造成異常的原因[27-28]。因此，靜息態(tài)fMRI對(duì)于揭示尿毒癥患者認(rèn)知損傷的神經(jīng)病理機(jī)制具有應(yīng)用前景。

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS) MRS是一種無(wú)創(chuàng)的、可直接測(cè)定人體活體組織內(nèi)代謝物質(zhì)變化的MRI功能成像方法,其中主要用于腦實(shí)質(zhì)的代謝物峰值有：膽堿(Cho)峰、N-乙酰天門(mén)冬氨酸(NAA)峰、肌醇(mI)峰、肌酸(Cr)峰、乳酸(Lac)峰等，這些腦中代謝物變化可反映尿毒癥患者軸突或神經(jīng)元活性變化、細(xì)胞膜及細(xì)胞能量、狀態(tài)的信息。研究發(fā)現(xiàn)UE患者存在Cho/Cr值、mI/Cr值升高[29-30]，Cho峰增高可提示患者存在脫髓鞘改變,mI峰增高則代表患者滲透壓改變及膠質(zhì)細(xì)胞增多，且這些代謝物的改變可能與其出現(xiàn)如記憶及學(xué)習(xí)功能減退等認(rèn)知功能損傷密切相關(guān)[31]。MRS可檢測(cè)尿毒癥患者腦代謝物含量改變及調(diào)節(jié)異常，可用于研究評(píng)估患者腦損傷的影像學(xué)標(biāo)記。

動(dòng)脈自旋標(biāo)記法(arterial spin-labeling，ASL) ASL灌注成像是一種無(wú)創(chuàng)的定量測(cè)量組織血流灌注的MRI成像方法,以動(dòng)脈血中的水分子作為內(nèi)源性示蹤劑，對(duì)腦血流量(cerebral blood flow,CBF)進(jìn)行測(cè)定，無(wú)需注射對(duì)比劑。利用ASL技術(shù)研究尿毒癥患者存在彌漫腦區(qū)灌注增高，且與血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，與認(rèn)知功能損傷密切相關(guān)，提示貧血可能是造成終末期腎病患者出現(xiàn)CBF值增高及認(rèn)知功能損傷的原因之一[32]。通過(guò)ASL可進(jìn)一步研究患者局部腦灌注異常及其損傷機(jī)制。

磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging，SWI) SWI是一種根據(jù)組織間磁敏感不同而形成對(duì)比差異的MRI成像技術(shù)，對(duì)微出血灶的檢出優(yōu)勢(shì)明顯。有研究指出，在尿毒癥患者中顱內(nèi)出血的發(fā)病率較同年齡段正常人群高5～10倍[33]。因此，早期發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)微出血灶對(duì)預(yù)防尿毒癥患者顱內(nèi)出血至關(guān)重要。同時(shí)縱向研究發(fā)現(xiàn)，存在腦微出血的尿毒癥患者認(rèn)知功能損傷程度更嚴(yán)重，新發(fā)腦微出血灶及其位置可能是患者認(rèn)知損傷類(lèi)型差異的原因[34]。應(yīng)用SWI可早期發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)微出血灶，研究由微小血管病變引起認(rèn)知障礙的機(jī)制，并為臨床及時(shí)干預(yù)提供直接證據(jù)。

小結(jié)：UE患者M(jìn)RI表現(xiàn)多樣，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)常缺乏特異性。但是通過(guò)對(duì)MRI表現(xiàn)進(jìn)行匯總與分類(lèi)，不僅可為診斷及鑒別診斷提供客觀(guān)依據(jù)，對(duì)下一步進(jìn)行診療也具有提示作用，且大部分UE可逆，早期診斷、早期治療對(duì)減少患者腦損傷和提高患者生活質(zhì)量至關(guān)重要。同時(shí)，采用磁共振高級(jí)成像技術(shù)，探索腎腦之間相互作用關(guān)系，在早期發(fā)現(xiàn)腦損傷并評(píng)估其嚴(yán)重程度，探索其危險(xiǎn)因素，對(duì)于未來(lái)減少腦損傷十分重要，成為該領(lǐng)域研究的主要方向之一。