李 欣 吳曉靜 張暮寅 徐麗梨 郝 旭 李 灝 王偉銘

腎細胞癌(RCC)是起源于腎實質(zhì)泌尿上皮的惡性腫瘤，占腎臟原發(fā)惡性腫瘤的80%～90%。對于局限性RCC(T1-2N0M0)，仍首選外科手術治療，包括根治性腎切除術與腎部分切除術。對于腫瘤體積較大，或不可行保留腎單位的腎部分切除術的患者，根治性腎切除術是目前最常采用的標準術式[1]。術中大量腎單位的丟失使得術后極易出現(xiàn)急性腎損傷(AKI)。雖經(jīng)健側(cè)腎臟代償大部分患者腎功能可得到逐步恢復，但其遠期慢性腎臟病(CKD)發(fā)病率仍顯著高于一般人群。術前充分評估患者個體差異，選擇合適的手術方式盡可能保存腎單位，對于降低遠期CKD發(fā)生率，減少CKD相關并發(fā)癥并改善患者生活質(zhì)量十分必要。本研究通過回顧性分析單側(cè)根治性腎癌術后患者的臨床資料及長期隨訪結(jié)果，評估圍手術期AKI及遠期CKD發(fā)生情況，探討此類患者術后發(fā)生不良腎臟事件的危險因素，為臨床決策提供依據(jù)。

對象和方法

研究對象選取2013年1月至2018年1月上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科行單側(cè)根治性腎切除術的85例腎癌患者。排除標準：年齡<18歲或>80歲，雙腎或孤立腎腫瘤，腎腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移，伴隨其他惡性腫瘤，嚴重腎功能不全[eGFR<15 ml/(min·1.73m2)]或其他臟器功能衰竭，隨訪時間<3月及重要資料不全。

資料收集

臨床病理資料 一般資料[年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)]、實驗室數(shù)據(jù)[99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像測定腎小球濾過率(GFR)、血清肌酐(術前、術后48h內(nèi)及出院前一日)、血尿酸、血清白蛋白、術前及術后血紅蛋白]、合并癥、腫瘤情況(病理類型、側(cè)別及大小)、手術方式(開放性/腹腔鏡)、輸血及圍手術期并發(fā)癥。

隨訪資料 術后不同隨訪時間點的肌酐及eGFR變化情況。

腎功能評估及分組根據(jù)術前及術后48h內(nèi)腎功能評估患者術后是否發(fā)生AKI，根據(jù)出院前一日腎功能將AKI的患者分為腎功能恢復組與未恢復組，AKI診斷標準及分期參考KDIGO臨床實踐指南[2]，腎功能恢復定義為出院時血清肌酐下降至低于基線水平1.5倍[3]。

根據(jù)末次隨訪時腎功能估算eGFR，將術前腎功能正常[eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)]患者分為CKD組與非CKD組。eGFR計算公式采用簡化MDRD公式[4]，CKD診斷標準及分期參考K/DOQI指南[5]。

統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗及方差分析；非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier生存曲線分析腎癌術后遠期CKD的發(fā)生率，多元危險因素分析采用Logistic回歸。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

患者情況85例腎癌患者，男女比例1.58，平均年齡56.4±10.9(28～78)歲，隨訪3個月以上，中位隨訪時間18(7～26)月。

總體腎功能變化85例患者術前平均eGFR 82.5±16.7 ml/(min·1.73m2)，其中26例(30.6%)eGFR≥90 ml/(min·1.73m2)，52例(61.2%)eGFR 60～90 ml/(min·1.73m2)，7例(8.2%) eGFR<60 ml/(min·1.73m2)。術后48h時，總體平均eGFR急劇降至51.6±12.3 ml/(min·1.73m2),與術前存在顯著差異(P<0.001)；術后3月，總體平均eGFR逐步回升至60.0±15.7 ml/(min·1.73m2)，與術后48h存在顯著差異(P<0.001)；術后隨訪6月、12月、18月、24月、36月，總體平均eGFR相對穩(wěn)定，各隨訪點eGFR無統(tǒng)計學差異。術前不同eGFR患者eGFR呈現(xiàn)類似變化趨勢(圖1)。

圖1 術前不同估算的腎小球濾過率(eGFR)水平患者隨訪期間變化情況

術后AKI情況47/(55.3%)患者術后發(fā)生AKI，AKI 1期43例(91.5%)，AKI 2期4例(8.5%)，無AKI 3期，術前不同eGFR組患者AKI發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P=0.719)。

AKI患者中26例(55.3%)出院時腎功能恢復，21例(44.7%)腎功能未恢復。術前不同eGFR患者腎功能恢復情況存在統(tǒng)計學差異(P=0.028)，eGFR<60 ml/(min·1.73m2)組腎功能恢復比例最低(表1)。

表1術前eGFR不同分組患者AKI發(fā)生及恢復情況[n(%)]

分組[ml/(min·1.73m2)]患者人數(shù)術后AKIAKI恢復eGFR≥9026(30.6)16(61.5)13(81.3)60≤eGFR<9052(61.2)27(51.9)12(44.4)eGFR<607(8.2)4(57.1)1(25.0)

eGFR：估算的腎小球濾過率；AKI：急性腎損傷

根據(jù)術后是否發(fā)生AKI將全體患者分為AKI組與非AKI組，單因素分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者在性別、合并糖尿病、合并高尿酸血癥、健側(cè)GFR、腫瘤最大徑方面有統(tǒng)計學差異(表2)。多元Logistic回歸分析提示健側(cè)GFR水平較低(OR=0.892，P=0.018)與合并糖尿病(OR=7.856，P=0.038)是導致根治性腎切除術后發(fā)生AKI的獨立危險因素(表3)。

CKD發(fā)生情況78例患者術前eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)，截止末次隨訪，36例(46.1%)進展為CKD。其中術前eGFR≥90 ml/(min·1.73m2)5例(19.2%)進展為CKD，術前eGFR 60～90 ml/(min·1.73m2)31例(59.6%)進展為CKD。使用Kaplan-Meier生存曲線比較術后遠期進展為CKD的發(fā)生率，組間具有統(tǒng)計學差異(圖2)。根據(jù)生存曲線估算總體患者1年、3年及5年的累積CKD發(fā)生率分別為38.9%、50.8%及57.0%。

圖2 術前不同eGFR水平患者隨訪期間發(fā)生CKD的Kaplan-Meier生存曲線eGFR:估算的腎小球濾過率；CKD：慢性腎臟病

根據(jù)末次隨訪時是否進展為CKD將78例患者分為CKD組與非CKD組，單因素分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者在年齡、健側(cè)GFR、術前eGFR、術后eGFR、術前eGFR分組方面有統(tǒng)計學差異(表4)，多元Logistic回歸分析提示術前eGFR偏低(OR=0.794，P=0.005)是導致根治性腎切除術后進展為CKD的獨立危險因素(表5) 。

表2 根治性腎切除術后發(fā)生AKI的單因素分析

Hb:血紅蛋白；GFR：腎小球濾過率；AKI：急性腎損傷

表3 根治性腎切除術后發(fā)生AKI的多元Logistic回歸分析

AKI：急性腎損傷；GFR：腎小球濾過率

討 論

根治性腎切除術是RCC患者術后AKI及發(fā)生遠期CKD的獨立危險因素，這一觀點近年來已得到國內(nèi)外大多數(shù)學者的廣泛認同。與部分腎切除術相比，根治性腎切除術增加術后AKI風險約1.2～10.4倍，增加遠期CKD或ESRD風險1.3～25.8倍[6]。

本研究中，超過半數(shù)患者(55.3%)于根治性腎切除術后出現(xiàn)AKI。AKI的發(fā)生與手術造成腎單位突然大量丟失而殘余的健側(cè)腎臟未來得及充分代償有關，之后健側(cè)腎臟的殘余腎單位逐步出現(xiàn)功能性代償，包括腎單位代償性肥大，腎臟體積增加，GFR增加，腎功能緩慢恢復，典型患者的eGFR水平會呈現(xiàn)術后快速下降(急性期)、短期內(nèi)逐步恢復(恢復期)和后期相對穩(wěn)定(穩(wěn)定期)三個階段。動物實驗顯示健側(cè)腎臟代償期持續(xù)2～4周[7-8]，而臨床上由于患者個體差異及眾多影響腎功能恢復的因素，部分患者會出現(xiàn) AKI延遲恢復或不恢復，尤其是基礎腎功能較差、健側(cè)腎臟代償能力不佳者，此外，年齡、男性、高血壓或糖尿病等合并癥、高BMI及開放性手術也可能造成術后AKI或AKI持續(xù)狀態(tài)[9-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，健側(cè)腎功能低下與合并糖尿病是患者根治性腎切除術后發(fā)生AKI的獨立危險因素。健側(cè)腎臟功能低下或原有腎臟基礎病變不僅造成術后即刻GFR下降，并且由于不能夠充分代償缺失腎單位使得殘余腎小球處于超濾過高負荷狀態(tài)，加劇腎單位減少，為日后進展為CKD埋下隱患。糖尿病患者本身較常合并血管病變，且腎小球常處于高濾過高灌注高壓力狀態(tài)，eGFR易被高估，代償能力減低，故圍手術期及遠期腎臟并發(fā)癥均高于一般人群。

表4 根治性腎切除術后進展為CKD的單因素分析

CKD:慢性腎臟?。籊FR：腎小球濾過率；Hb:血紅蛋白；AKI：急性腎損傷

表5根治性腎切除術后進展為CKD的多元Logistic回歸分析

項 目ORP值95%CI年齡1.0570.2430.963～1.160健側(cè)GFR0.9620.4210.876～1.057術前eGFR0.7940.0050.676～0.931術前eGFR分組0.2000.3560.007～6.083術后eGFR0.9550.4410.851～1.073

CKD：慢性腎臟??；GFR：腎小球濾過率

近年來，早期腎癌患者的預后明顯改善，患者壽命的延長必然帶來對術后遠期腎臟功能的關注。盡管腎切除術后殘余腎單位具備一定的代償能力，大部分患者能夠從術后AKI階段得到恢復，但絕大多數(shù)不能恢復到術前水平。隨著年齡增加，GFR每年以一定速率下降，術后因功能代償導致的高濾過高灌注狀態(tài)又進一步加重腎臟負擔并加速腎單位丟失，再加上患者因年齡特點常伴隨某些易造成腎損傷的合并癥(如高血壓、糖尿病及高尿酸血癥等)，根治性腎切除術患者術后遠期CKD的發(fā)病率很高。文獻統(tǒng)計，術后3～5年的CKD發(fā)生率至少在30%～50%[6，12-13]，大多發(fā)生在術后1年內(nèi)[14]。本研究應用Kaplan-Meier生存曲線估計根治性腎切除術后1年、3年及5年累積CKD發(fā)生率分別為38.9%、50.8%及57.0%，與文獻報道相近。實際上，僅將血清肌酐或依據(jù)血清肌酐估算的eGFR作為隨訪過程中是否發(fā)生CKD的評判標準并不準確，臨床中發(fā)現(xiàn)早在血清肌酐升高或eGFR下降之前患者已存在尿蛋白排泄率異常及GFR減低，故根治性腎切除術后CKD實際發(fā)生率可能遠高于現(xiàn)有數(shù)據(jù)。既往研究顯示高齡、術前GFR低下、糖尿病等合并癥、腫瘤大小、手術方式、術后AKI或AKI延遲恢復等因素均可能與遠期CKD高發(fā)有關[6,12-13，15-17]。在本研究中，患者術前eGFR水平低下是遠期CKD發(fā)生的獨立危險因素，與既往文獻報道相符，而AKI及AKI延遲恢復未達到顯著性差異，推測可能與本研究樣本量較小及不同研究之間采用AKI診斷標準存在差異有關。此外，26%～44%的腎癌患者術前已存在不同程度的CKD[18]，即使患者術前腎功能正常，既往隱匿性腎臟基礎疾病包括蛋白尿也與術后CKD進展有關。Lucas等[19]分析242例T1a腎癌患者后發(fā)現(xiàn)，術前CKD高風險患者與對照組相比，無論是根治性腎切除(82%vs38%，P<0.001)還是保留腎單位的手術(22%vs14%，P=0.01)，術后發(fā)生CKD或CKD進展的風險均顯著增高。本研究中合并術前尿蛋白的患者比例較低，且未能達到顯著差異，這是由于更為精細的檢測手段如尿微量白蛋白/肌酐等并非外科手術科室術前常規(guī)檢查項目，而隨機尿及單純血清肌酐檢測對CKD患者漏檢率較高造成。

本研究的局限性在于：單中心研究樣本量偏小，隨訪時間相對較短；此外，由于術前篩查手段單一，且未對術后腎切除標本中癌旁組織進一步行病理分析，可能漏診部分術前即存在基礎腎臟疾病的患者，在今后的研究設計中應當加以改進。

綜上所述，根治性腎切除術后AKI與遠期CKD發(fā)病率均較高，需引起臨床重視。選擇手術方式時，應根據(jù)患者個體差異并充分評估手術獲益與腎臟不良事件風險，對高危人群在條件允許時應盡量選擇保留腎單位術式如部分腎切除或射頻消融以保存患者腎臟功能，同時加強術后監(jiān)測及定期隨訪，及早對潛在的CKD患者進行預警和干預，減少遠期CKD進展。