陳 巍，唐 靜

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科(武漢 430030)；2.成都市雙流區(qū)婦幼保健院兒科(成都 610200)

缺氧缺血性腦病(HIE)屬于新生兒常見與多發(fā)疾病，該病以肌肉張力異常、反射性反應(yīng)過度興奮或無反應(yīng)等為主要癥狀[1]，是導(dǎo)致出現(xiàn)腦性癱瘓的主要因素之一，缺血缺氧性腦病分為三種程度，輕度表現(xiàn)為新生兒容易興奮、激動、震顫，擁抱反射活躍等；中度多表現(xiàn)為肌張力下降，接近一般患兒有驚厥發(fā)作，吸吮反射減弱；重度則多見昏迷、持續(xù)驚厥狀態(tài)，甚至大腦僵直狀態(tài)等[2]。由此可見缺血缺氧性腦病嚴(yán)重危害新生兒健康狀況。臨床上對于缺血缺氧性腦病的治療目的在于盡可能維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，改善受損神經(jīng)元，控制驚厥狀態(tài)，促進(jìn)腦循環(huán)等[3]。但新生兒缺氧缺血性腦病嚴(yán)重程度直接影響其未來的生活質(zhì)量，一般來說，輕、中度缺氧缺血性腦病預(yù)后良好，而部分中度以及重度缺氧缺血性腦病可致死亡或遺留嚴(yán)重的永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥如智力低下、腦癱及癲癇等[4]。因此，早期評價缺氧缺血性腦病嚴(yán)重性并予積極干預(yù)，對改善預(yù)后、提高生活質(zhì)量、節(jié)約社會醫(yī)療成本有重要意義。如失治誤治，甚或?qū)е履X死亡，迄今臨床尚無有效治療藥物。

已有臨床研究證實，頭部亞低溫配合藥物治療，可較好的改善中重度缺氧缺血性腦病患兒的驚厥、顱壓、血壓及腦部供血供氧[2]，并且不同治療時間窗對于HIE療效有明顯影響[3]。但最佳治療時間目前臨床尚無定論，有鑒于此，本研究以收治的中重度HIE新生兒為研究對象，分別予以不同治療時間窗，以觀察治療時間與療效的相關(guān)性，從而探索最佳治療時間。

資料和方法

1 一般資料 將我科自2012年8月至2017年8月收治的缺血缺氧性腦病患兒210例，在告知其監(jiān)護(hù)人研究方案后，均簽署知情同意書。根據(jù)不同治療時間分為早期治療組(A組)、中期治療組(B組)與晚期治療組(C組)三組各70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡>36周，且出生體重>2500 g；②生后1 min Apgar評分低于3分者，且出生后1 h內(nèi)血?dú)夥治龌蚰氀獨(dú)夥治鰌H值低于7. 0者[3]；③出生后可見神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或者腦電圖異常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重顱內(nèi)出血患兒；②有嚴(yán)重感染性疾患兒；③有先天性遺傳代謝性疾病者；④臨床資料不完整者；⑤母親有吸毒史或無痛分娩者。A組患兒中男性49例，女性21例；平均體重(2855.8±311.8)g；出生1min平均Apgar評分(1.9±0.8)分；平均危重證候評分(41.2±7.8)分；血pH值(7.0±0.3)。B組患兒中男性46例，女性24例；平均體重(2861.3±320.2)g；出生1min平均Apgar評分(1.8±0.7)分；平均危重證候評分(41.5±7.3)分；血pH值(6.5±0.3)。C組患兒中男性48例，女性22例；平均體重(2860.2±315.3)g；出生1min平均Apgar評分(1.8±0.8)分；平均危重證候評分(41.4±7.9)分；血pH值(6.5±0.4)。三組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)后實施。

2 治療方法 所有研究對象均根據(jù)病情予以藥物、手術(shù)等相應(yīng)治療措施，同時配以頭部亞低溫治療，該措施主要依據(jù) “九五攻關(guān)項目HIE治療協(xié)作組”[4]的治療方案進(jìn)行，A組患兒在出生后4 h內(nèi)予以頭部亞低溫治療，B組患兒在出生后8 h內(nèi)予以頭部亞低溫治療C組患兒在出生8 h后予以頭部亞低溫治療。

亞低溫儀器(湖南衡陽宏毅電子有限公司；雁科YJW608-04B)，將降溫帽放置于新生兒頭部，以患兒的鼻咽溫度代表顱底溫度，維持溫度在34℃，治療72 h后，對患者進(jìn)行自然復(fù)溫，若6 h仍未恢復(fù)至36℃者則予以遠(yuǎn)紅外線輻射復(fù)溫。

3 觀察指標(biāo)

3.1 近期療效：研究對象中的存活患兒4周后行新生兒20項神經(jīng)行為測定( NBNA)評分。

3.2 遠(yuǎn)期療效：研究對象中的存活患兒，18個月齡時進(jìn)行神經(jīng)行為發(fā)育評估，包括神經(jīng)發(fā)育與心理發(fā)育兩大類，其中前者采用MDI，后者采用PDI表示，若存在腦性癱瘓或智力發(fā)育遲緩中一項則定義為嚴(yán)重傷殘，智力發(fā)育遲緩診斷標(biāo)準(zhǔn)則由評分低于70分界定，腦性癱瘓由康復(fù)科醫(yī)生按診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。

結(jié)果

1 近期療效比較 治療前，三組患兒NABA評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后4周，與治療前比較，三組患兒NABA評分均顯著升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與A、C兩組比較，B患兒治療后的NABA評分升高明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1 。

表1 治療前后三組患兒近期療效NABA評分比較 (分)

2 遠(yuǎn)期療效比較 治療前，三組患兒MDI、PDI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后18個月時，與治療前比較，三組患兒MDI、PDI評分均升高明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與A組比較，B、C兩組患兒MDI、PDI評分明顯升高，且B組高于C組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

3 傷殘及死亡比較 與A組比較，B、C兩組患兒的傷殘與死亡比例均明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.615，χ2=7.894，P<0.05)，且B組低于C組，見表3。

表2 治療前后三組遠(yuǎn)期療效比較

表3 三組傷殘及死亡比較[例(%)]

討論

新生兒缺氧缺血性腦病是由圍產(chǎn)期窒息所致的腦缺氧缺血性疾病，其發(fā)病過程涉及多種復(fù)雜的病理生理及生化改變，是導(dǎo)致新生兒高發(fā)病率、高病死率以及兒童高傷殘率的主要原因。近年來，隨著醫(yī)學(xué)知識的普及、先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用大大降低了新生兒缺氧缺血性腦病的病死率，但幸存的部分新生兒由于圍產(chǎn)期缺氧所致的腦損傷可遺留不同程度的腦癱、智力障礙、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。由于新生兒腦有非常強(qiáng)的可塑性，早期、準(zhǔn)確、客觀評價缺氧缺血性腦病嚴(yán)重程度，并針對性干預(yù)治療有助于改善缺氧缺血性腦病患兒預(yù)后，提高其生活質(zhì)量。對 缺氧缺血性腦病腦性癱瘓患兒進(jìn)行長期隨訪證實：早期干預(yù)對智能發(fā)育有巨大的促進(jìn)作用，同時可防治患兒智力低下、腦癱等后遺癥[4-6]。

有研究指出：本病在缺血缺氧發(fā)生后，不同時間段生理病理變化各異，故而治療方案有所區(qū)別[7-8]，且治療方案實施需有限定的時間，也就是時間窗，有研究認(rèn)為窒息復(fù)蘇期間的能量恢復(fù)階段是導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡的繼發(fā)性能量衰竭的級聯(lián)瀑布反應(yīng)啟動時間[9-11]，因此，治療多選擇在早期(發(fā)病4 h之內(nèi))進(jìn)行，也有研究證實，動物模型的潛伏期為6～18 h，而新生兒可能僅為6h左右[12-13]。 但亦有研究通過對于足月胎羊的實驗發(fā)現(xiàn)，腦缺血后5. 5 h開始亞低溫治療，僅有部分神經(jīng)保護(hù)作用[14-15]，而到8. 5 h后開始治療無任何作用[16-17]，加之，新生兒缺氧缺血性腦病常伴有腦癱以及癲癇等嚴(yán)重后遺癥，這對于患兒的生長發(fā)育及生活質(zhì)量造成較大影響。

有鑒于此，本研究將新生兒缺氧缺血性腦病患兒的亞低溫開始治療時間擴(kuò)展為8h，并且分為4h之內(nèi)的早期治療組、4～8h的中期治療組與8h之后晚期治療組，以期觀察最佳開始治療時間，結(jié)果顯示，治療前，三組患兒的NABA、MDI、PDI評分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。三組治療后NABA評分均明顯升高，差異具統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且B組明顯高于A、C兩組。治療后18個月時，與治療前比較，三組患兒MDI、PDI評分均升高明顯，差異具統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與A組比較，B、C兩組患兒的MDI、PDI評分明顯升高，且B組高于C組，差異具統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與A組比較，B、C兩組患兒的傷殘與死亡比例均明顯降低，差異具統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且B組低于C組?？梢?，出生后4-8h予以頭部亞低溫治療可提高新生兒中重度缺氧缺血性腦病患兒療效，主要表現(xiàn)在NBNA, MDI，PDI評分均最高，且傷殘及死亡率亦低，本研究與何賢明[15]等研究結(jié)果相一致，由此推測，頭部亞低溫治療有效期集中在疾病發(fā)展的第2階段，即：發(fā)病4-8h的中期予以治療，過早或者過晚實施頭部亞低溫治療，療效不佳?？梢?，新生兒出生6h左右是開始治療的最適宜時間[16]，主要由于動物實驗研究表明，原發(fā)損傷的嚴(yán)重程度直接而深刻地影響著缺氧缺血性腦病的潛伏期長短，即潛伏期隨著原發(fā)損傷的加重而縮短，隨著原發(fā)損傷的減輕而延長，二者呈顯著的負(fù)相關(guān)有關(guān)。但對其機(jī)制尚未進(jìn)行深入探索，已有研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫能有效地阻斷腦細(xì)胞凋亡路徑，降低缺氧缺血對反應(yīng)基因的抑制作用，對神經(jīng)功能有一定的保護(hù)作用；還能抑制炎癥介質(zhì)的釋放，顯著減輕腦缺血再灌注損傷[18-19]。這也給我們今后的機(jī)制研究提供了思路。