齊凡，徐培，楊進(jìn)，劉震，齊巍

(霸州市第二醫(yī)院骨外科，河北 霸州 065700)

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)可有效緩解疼痛、矯正畸形、提高重度膝關(guān)節(jié)病變患者的生活質(zhì)量，但術(shù)中截骨、擴(kuò)髓及止血帶使用時(shí)間延長(zhǎng)往往會(huì)造成術(shù)后大量失血，而需異體輸血來改善患者的貧血狀況[1]。氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)是一種有效的抗纖溶藥物，與賴氨酸結(jié)構(gòu)近似，可競(jìng)爭(zhēng)性占據(jù)纖溶酶原上的賴氨酸位點(diǎn)，通過抑制纖維蛋白溶解而發(fā)揮止血作用。有研究[2]表明，無論靜脈輸注還是關(guān)節(jié)腔注射TXA均可減少TKA術(shù)后失血，但其單獨(dú)應(yīng)用仍難以達(dá)到理想的期望值。腎上腺素作為一種血管活性藥，具有促進(jìn)外周血管收縮以及血小板聚集等作用。近年來，有一些學(xué)者將低劑量的腎上腺素用于骨科手術(shù)來減少術(shù)后出血，取得了較好的療效[3]。理論上講，TXA與腎上腺素聯(lián)合應(yīng)用具有一定的協(xié)同作用，能更有效地減少TKA術(shù)后出血。基于對(duì)氨甲環(huán)酸和腎上腺素的止血機(jī)制及其適應(yīng)證的把握，本課題組自2013年1月至2018年7月在TKA術(shù)中應(yīng)用TXA與腎上腺素的混合液(雞尾酒)治療術(shù)后出血，取得了較為滿意的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2018年7月霸州市第二醫(yī)院重度膝關(guān)節(jié)炎擬行TKA術(shù)患者136例。納入標(biāo)準(zhǔn)：a)符合人工TKA術(shù)指證：膝關(guān)節(jié)炎影像學(xué)改變；保守治療不能有效緩解和改善；伴關(guān)節(jié)畸形及功能障礙；b)初次單側(cè)TKA，年齡≥60歲；c)術(shù)前血紅蛋白(hemoglobin，Hb)水平和凝血功能正常，無血液系統(tǒng)及血栓疾??；d)患者或家屬對(duì)治療及試驗(yàn)方案知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：a)合并心、肝、腎等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病；b)凝血功能障礙、下肢靜脈彩超異?；蛴醒ㄐ纬蓛A向；c)正使用抗凝藥物或?qū)鼓幬镞^敏；d)TXA及腎上腺素使用禁忌患者。采用數(shù)字列表法將136例患者隨機(jī)分為A組與B組，每組68例。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

1.2 手術(shù)方法 所有手術(shù)均使用后穩(wěn)定型NexGen骨水泥型假體，由同一組外科醫(yī)師完成。統(tǒng)一采用連續(xù)硬膜外麻醉和常規(guī)TKA手術(shù)方法操作，髕骨內(nèi)側(cè)關(guān)節(jié)囊入路，股骨截骨前上止血帶，壓力為患者收縮壓+110 mm Hg。手術(shù)操作完成后放置引流管，縫合手術(shù)切口，繃帶包扎后松開止血帶。兩組關(guān)節(jié)囊關(guān)閉后、止血帶松開前向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射不同止血藥物，A組注射TXA 3 g(溶于50 mL生理鹽水中)；B組注射TXA 3 g+腎上腺素0.25 mg(溶于50 mL生理鹽水中)。

1.3 術(shù)后處理 兩組患者術(shù)后12 h常規(guī)服用利伐沙班10 mg預(yù)防深靜脈血栓和肺栓塞形成，1次/d，至術(shù)后15 d。術(shù)后1～5 d復(fù)查血紅蛋白濃度，當(dāng)血紅蛋白低于70 g/L或出現(xiàn)明顯貧血癥狀時(shí)及時(shí)輸注異體血。囑患者術(shù)后12 h開始下肢肌肉收縮、直腿抬高訓(xùn)練；術(shù)后2～3 d在助行器輔助下行走活動(dòng)。如出現(xiàn)下肢明顯腫脹或疼痛，則行血管超聲檢查明確有無靜脈血栓形成。

1.4 觀察指標(biāo) a)收集兩組患者性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、術(shù)前血紅蛋白、術(shù)前紅細(xì)胞比容、術(shù)前D-二聚體、術(shù)前美國特種外科醫(yī)院(the hospital special surgery，HSS)膝關(guān)節(jié)評(píng)分、術(shù)前膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度、術(shù)前血容量、術(shù)前大腿周徑、術(shù)前小腿周徑等基線資料。b)記錄兩組患者的手術(shù)時(shí)間、止血帶應(yīng)用時(shí)間、住院時(shí)間、直腿開始抬高時(shí)間、術(shù)后3 d大(小)腿周徑變化率、術(shù)后膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度(術(shù)后1周、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月)及術(shù)后3個(gè)月HSS膝關(guān)節(jié)評(píng)分等。腿周徑變化率=(術(shù)后腿周徑-術(shù)前腿周徑)/術(shù)前腿周徑。c)比較兩組患者總失血量、術(shù)中失血量、隱性失血量、術(shù)后3 d血紅蛋白下降值、術(shù)后3d紅細(xì)胞比容下降值、異體輸血率、皮下瘀斑面積>1%發(fā)生率。圍術(shù)期總失血量=血容量×(術(shù)前紅細(xì)胞比容值-術(shù)后紅細(xì)胞比容值)[4]。血容量=K1×身高(m)×3+K2×體質(zhì)量+K3[5]。K1=0.366 9(男)，0.356 1(女)；K2=0.032 2(男)，0.033 1(女)；K3=0.604 1(男)，0.183 3(女)。術(shù)中失血量=包扎紗布增加的質(zhì)量+吸引器瓶中的液體量-術(shù)中使用的沖洗液量隱性失血量=圍術(shù)期總失血量-顯性失血量。顯性失血量=術(shù)中失血量+術(shù)后可見失血量。術(shù)后可見失血量為傷口引流的液體量。d)記錄兩組患者手術(shù)切口感染壞死、血栓形成、藥物相關(guān)不良反應(yīng)等情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者在性別、年齡、身高、BMI、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、血容量、D-二聚體、HSS膝關(guān)節(jié)評(píng)分、膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度、大腿周徑、小腿周徑、手術(shù)時(shí)間、止血帶應(yīng)用時(shí)間、住院時(shí)間等基線資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組患者圍手術(shù)期情況比較 兩組患者手術(shù)時(shí)間、止血帶應(yīng)用時(shí)間、住院時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；直腿開始抬高時(shí)間、術(shù)后3 d大(小)腿周徑變化率、術(shù)后膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度(術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月)及術(shù)后3個(gè)月HSS膝關(guān)節(jié)評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05，見表2)。

2.3 兩組患者失血和輸血情況比較 B組總失血量、隱性失血量、術(shù)后3d血紅蛋白下降值、術(shù)后3 d紅細(xì)胞比容下降值、皮下瘀斑面積>1%發(fā)生率均低于A組(P<0.05)，兩組術(shù)中失血量、異體輸血率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，見表3)。

2.4 不良事件 兩組患者術(shù)后均未發(fā)現(xiàn)切口感染壞死、深靜脈血栓形成和癥狀性的肺栓塞以及血壓驟升、心律失常等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者圍手術(shù)期情況比較

表3 兩組患者失血和輸血情況比較

3 討 論

TKA大量失血不僅會(huì)影響患者功能恢復(fù)，延長(zhǎng)住院時(shí)間和增加住院費(fèi)用，同時(shí)往往需要異體輸血，使感染風(fēng)險(xiǎn)增加，因此如何有效控制TKA圍術(shù)期失血已引起骨外科醫(yī)師的廣泛關(guān)注。雖然近年來止血帶、止血凝膠、抗纖溶藥物、腎上腺素、術(shù)后關(guān)閉引流管、術(shù)后彈力包扎及關(guān)節(jié)冰敷等措施被應(yīng)用于TKA圍手術(shù)期，并在一定程度上降低了異體輸血需求，但單獨(dú)采用都難以達(dá)到理想的止血效果[6-7]。

目前已有研究[8]發(fā)現(xiàn)，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射TXA與腎上腺素的混合液能更有效地減低初次全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中隱性失血以及術(shù)后異體輸血率。本研究將TXA和低劑量腎上腺素的混合液應(yīng)用于TKA的止血治療，結(jié)果顯示，B組總失血量、隱性失血量、術(shù)后3 d血紅蛋白下降值、術(shù)后3 d紅細(xì)胞比容下降值均低于A組(P<0.05)，表明在TXA生理鹽水溶液中加入一定量的腎上腺素實(shí)施關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射比單純使用TXA的止血作用更為顯著，特別是減少隱性失血的效果更為明顯。但TXA與腎上腺素聯(lián)合應(yīng)用使異體輸血率明顯降低方面，考慮與本文研究對(duì)象總失血量較少以及本文異體輸血的選擇閾值(限制性輸血策略)較低有關(guān)。本研究還顯示B組皮下瘀斑面積>1%發(fā)生率明顯低于A組，再次提示TXA聯(lián)合腎上腺素減少隱性失血的作用要比單用TXA強(qiáng)。

TKA術(shù)可造成血管損傷，引起纖溶系統(tǒng)暫時(shí)激活和局部血流量增加，在一定程度上可降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，使術(shù)后失血增加[9]。TXA既是纖維蛋白的溶解抑制劑，也是纖溶酶原的激活劑，可通過阻滯纖維蛋白與纖溶酶鏈間構(gòu)造、穩(wěn)定纖維蛋白結(jié)構(gòu)矩陣來發(fā)揮止血作用。由于TXA具有低廉的價(jià)格和超高的止血效價(jià)，近年來越來越廣泛地應(yīng)用于臨床。腎上腺素是一種有效的血管活性劑，主要是通過收縮外周血管作用降低血流峰值和局部血流來減少出血量。止血帶松開后血管血流增加，因此止血帶松開前關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射腎上腺素可引起外周血管收縮，導(dǎo)致血流峰值降低。另外腎上腺素還可作用于α2-受體促進(jìn)血小板聚集而達(dá)到一定的止血效果[10]。從理論上講，腎上腺素促進(jìn)外周血管收縮與TXA促進(jìn)術(shù)后凝血具有一定的協(xié)同作用，因此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用減少出血的療效要比單獨(dú)用藥更為顯著。此外，本研究還顯示兩組直腿開始抬高時(shí)間、術(shù)后3 d大(小)腿周徑變化率、術(shù)后膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度(術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月)及術(shù)后3個(gè)月HSS膝關(guān)節(jié)評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，說明TXA聯(lián)合腎上腺素可減輕患者術(shù)后肢體腫脹，從而利于術(shù)后功能康復(fù)鍛煉。有研究[11]在TKA術(shù)后不放置引流管的情況下，比較TXA單獨(dú)應(yīng)用和TXA聯(lián)合腎上腺素應(yīng)用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的療效，結(jié)果顯示，與TXA單獨(dú)應(yīng)用相比，TXA聯(lián)合腎上腺素應(yīng)用組的總失血量、隱性失血量及術(shù)后患肢腫脹程度明顯下降，與本研究結(jié)果基本一致。

由于TXA抑制機(jī)體纖溶系統(tǒng)，是否會(huì)增加下肢靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是人們一直擔(dān)心的問題。有研究報(bào)道腎上腺素可能引起皮膚切緣壞死、血腫、靜脈血栓、血壓升高等不良反應(yīng)[12]。但已有多項(xiàng)研究證實(shí)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)單純使用TXA或腎上腺素均可減少TKA后失血并降低異體輸血率[13]，但不會(huì)增加下肢靜脈血栓、切口感染、愈合延遲等不良反應(yīng)的發(fā)生率[14-16]。本研究?jī)山M患者術(shù)后均未發(fā)現(xiàn)切口感染壞死、深靜脈血栓形成和癥狀性的肺栓塞以及血壓驟升、心律失常等藥物相關(guān)不良反應(yīng)，提示TXA與腎上腺素聯(lián)合使用的安全性。

綜上所述，在止血帶松開前關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射TXA與腎上腺素減少TKA術(shù)后失血的效果明顯優(yōu)于TXA單用，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但TXA與腎上腺素的最佳劑量還需大樣本的進(jìn)一步研究。