楊錦艷，賈晉生

(山西晉城無煙煤礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院藥學(xué)部,山西晉城 048006)

心房顫動(dòng)(以下簡(jiǎn)稱房顫)是一種以快速、無序心房電活動(dòng)為特征的室上性、快速性心律失常。房顫病人腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高，腦卒中后致殘率及再發(fā)率高，因此，抗凝治療已成為預(yù)防房顫引起的血栓栓塞事件的核心策略，但同時(shí)也增加了病人的出血風(fēng)險(xiǎn)。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)病人卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)均較高，房顫合并CKD病人發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單純房顫病人，且血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)與腎功能下降程度相關(guān)[1]。關(guān)于房顫合并CKD的病人如何進(jìn)行抗凝治療已成為臨床熱點(diǎn)問題。本文介紹臨床藥師參與1例房顫合并CKD病例的抗凝方案制定，以期為該類病人的抗凝治療提供參考。

1 病例資料

病人，男性，76 歲，身高171 cm，體重72 kg。病人于2個(gè)月前無誘因出現(xiàn)間斷心悸，2～3 min可好轉(zhuǎn)，3～4 次/d，不伴胸悶、憋氣，無胸痛及放射痛，無頭暈、視物不清。1個(gè)月前發(fā)現(xiàn)心律不齊，曾就診于外院，未予特殊處理，1 d前至山西晉城無煙煤礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院門診就診，于2016-03-28主因“間斷心悸2個(gè)月，發(fā)現(xiàn)心律不齊1個(gè)月”收入心血管內(nèi)科。病人有高血壓病史25年，最高200/100 mm Hg，現(xiàn)口服苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd，po+替米沙坦片40 mg，qd，po，血壓控制在130～140/80～90 mm Hg。3年前診斷為CKD 4期。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏 92 次/min，呼吸16 次/min，血壓120/65 mm Hg，神志清，精神可，雙肺呼吸音輕，心界擴(kuò)大，心律不齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯雜音，雙下肢輕度水腫。診斷為持續(xù)性心房顫動(dòng)；高血壓3級(jí)(很高危)； CKD 4期。病人入院后的重要臨床信息及治療時(shí)間軸見圖1。

2 分析和討論

2.1 房顫合并CKD病人腦卒中、出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估 房顫合并CKD病人卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，且與CKD分型相關(guān)，終末期腎病或已行透析治療的病人腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加更加明顯[2]?！缎姆款潉?dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議——2015》和2014美國(guó)心房顫動(dòng)管理治療指南[3]建議，應(yīng)用CHA2DS2-VASc評(píng)分來預(yù)測(cè)非瓣膜性房顫病人的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但是評(píng)分系統(tǒng)未納入CKD和終末期腎病的病人。目前研究指出，CKD(肌酐清除率<60 ml/min)可能是獨(dú)立于CHA2DS2-VASc評(píng)分之外的腦卒中危險(xiǎn)因素[4]，聯(lián)合應(yīng)用CKD和CHADS2評(píng)分能更有效地預(yù)測(cè)房顫病人的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但目前指南尚未將CKD作為卒中評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前臨床上還是采用CHADS2和CHA2DS2-VASc評(píng)分預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，CKD病人合并血小板激活、血管內(nèi)皮功能障礙、慢性炎癥和激活組織因子代謝異常等多種病理生理改變，導(dǎo)致CKD病人出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。有研究報(bào)道，慢性腎功能衰竭或腎臟透析病人出血發(fā)生率在40%～50%，并且CKD病人胃腸道出血及顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)也大大增加[5]。目前針對(duì)房顫病人的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有HEMORR2HAGES、HAS-BLED、ATRIA、ORBIT，以及新近的ABC 出血評(píng)分等[6]?！缎姆款潉?dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議——2015》推薦，在抗凝治療開始前應(yīng)對(duì)房顫病人抗凝出血的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，目前主要采用HAS-BLED評(píng)分。

圖1 病人住院期間的重要臨床信息及藥物治療時(shí)間軸PT：凝血酶原時(shí)間；INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值

臨床藥師認(rèn)為該病人存在高齡(76歲)、高血壓兩個(gè)高危因素，CHA2DS2-VASc 評(píng)分3分，且合并CKD，屬于血栓高危人群，根據(jù)指南需要抗凝治療。病人HAS-BLED評(píng)分為2分，提示出血風(fēng)險(xiǎn)為中危。臨床藥師認(rèn)為病人合并CKD，在抗凝治療中應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)病人的出血情況。

2.2 房顫合并CKD病人的抗凝策略及用藥監(jiān)護(hù) 美國(guó)心房顫動(dòng)管理指南提出[3]，當(dāng)CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分且CKD達(dá)到終末期腎病或接受透析治療，華法林抗凝治療為適應(yīng)證(Ⅱa類)，對(duì)于中至重度CKD合并房顫的病人，應(yīng)減少直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑的劑量(Ⅱb類)，使用時(shí)要定期監(jiān)測(cè)腎功能，不推薦終末期腎病或透析病人應(yīng)用直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑(Ⅲ類)。2016年ESC 指南[7]推薦達(dá)比加群、利伐沙班(rivaroxaban)、依度沙班(edoxaban)用于肌酐清除率(CrCl)≥30 ml/min的病人，阿哌沙班(apixaban)用于CrCl ≥25 ml/min的病人。一項(xiàng)回顧性研究表明[8],華法林抗凝治療可以降低終末期腎病病人卒中和血栓風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加CKD病人的出血風(fēng)險(xiǎn)。

該病人為房顫合并CKD，CHA2DS2-VASc評(píng)分3分，入院即用達(dá)肝素鈉注射液5000 IU，q12 h，sc抗凝治療，射頻消融術(shù)前停用達(dá)肝素鈉注射液，術(shù)后使用利伐沙班片15 mg，qd，po抗凝治療，奧美拉唑腸溶片20 mg，qd，po抑酸治療。臨床藥師認(rèn)為，病人腎功能不全可能會(huì)造成利伐沙班體內(nèi)累積，增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，建議將利伐沙班片換成華法林鈉片?？紤]到華法林與胺碘酮、奧美拉唑間的相互作用，且Sakaan等[9]的研究也顯示，要達(dá)到目標(biāo)治療范圍[國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 2. 0～3. 0]，CKD病人服用華法林的平均日劑量比腎功能正常的病人降低約20%,因此建議華法林的初始用藥方法為1.5 mg，qd,po，前期與利伐沙班重疊使用直至INR≥2，再停用利伐沙班。同時(shí)停用奧美拉唑腸溶片，加用泮托拉唑腸溶膠囊40 mg，qd，po，臨床醫(yī)師采納。由于利伐沙班可能直接影響凝血酶原時(shí)間(PT)、繼而對(duì)INR 產(chǎn)生一定影響，臨床藥師建議在利伐沙班血藥濃度呈谷濃度時(shí)，即每次服用利伐沙班之前，測(cè)定血INR值，臨床醫(yī)師采納。服藥6 d后，病人病情好轉(zhuǎn)，準(zhǔn)予出院。

《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議——2015》和美國(guó)心房顫動(dòng)管理指南推薦華法林的抗凝強(qiáng)度為INR 2.0～3.0。病人出院時(shí)INR未達(dá)標(biāo)，院外定期監(jiān)測(cè)INR，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)值2.0～3.0時(shí)，停用利伐沙班，并定期監(jiān)測(cè)腎功能、血壓及是否有出血相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

2.3 合并用藥對(duì)華法林抗凝治療的影響 合并用藥可能從影響華法林藥動(dòng)學(xué)各環(huán)節(jié)和維生素K的吸收兩方面影響其抗凝作用，從而存在潛在的出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)。病人入院d 3，射頻消融術(shù)后給予奧美拉唑腸溶片20 mg，qd，po抑酸治療，因華法林和奧美拉唑均經(jīng)過肝藥酶代謝，當(dāng)兩者合用時(shí)，奧美拉唑可能增加華法林的吸收，同時(shí)奧美拉唑會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制 CYP2C19，從而減少華法林的代謝和清除，使華法林血藥濃度升高，抗凝活性增強(qiáng)[10]。臨床藥師建議將奧美拉唑換成對(duì)華法林影響小的泮托拉唑。華法林主要經(jīng)肝藥酶 CYP2C9代謝，胺碘酮及其代謝產(chǎn)物對(duì)CYP2C9代謝酶均有抑制作用[11]，從而升高PT和INR值，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。雖然病人住院期間未出現(xiàn)INR的波動(dòng)，但病人合并CKD，出血風(fēng)險(xiǎn)高，院外應(yīng)密切監(jiān)測(cè)INR。

房顫合并CKD病人發(fā)生腦卒中、栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加。華法林可用于CKD的各期，包括透析病人，但應(yīng)調(diào)整劑量使INR為2.0～3.0。對(duì)于CKD 4期以上的病人應(yīng)加強(qiáng)INR的監(jiān)測(cè)。新型口服抗凝藥達(dá)比加群、利伐沙班、依度沙班可用于CrCl≥30 ml/min的病人，阿哌沙班可用于CrCl≥25 ml/min的病人，但對(duì)于嚴(yán)重CKD合并房顫病人的使用證據(jù)仍然不充分。因此，在臨床中應(yīng)根據(jù)病人綜合情況制定個(gè)體化的治療方案，以減少房顫合并CKD病人卒中和出血不良事件的發(fā)生，同時(shí)加強(qiáng)腎功能監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整藥物劑量。