周 峰，吳小燕，郭曉輝

(解放軍總醫(yī)院海南分院藥劑科，海南三亞 572013)

替加環(huán)素(tigecycline)是新型甘氨酰胺四環(huán)素類廣譜抗生素，因其母環(huán)第9位上大型側(cè)鏈產(chǎn)生的空間位阻，抵抗了四環(huán)素類藥物的主要耐藥機(jī)制，導(dǎo)致其具有更廣泛的抗菌譜[1,2]。2005年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，2011年12月在中國(guó)上市。目前國(guó)內(nèi)外替加環(huán)素廣泛應(yīng)用于各種耐藥菌引起的復(fù)雜感染，應(yīng)用范圍越來越廣，其造成的藥品不良反應(yīng)(ADRs)也逐漸引起重視。Okon等[3]分析了1997-2010年FDA的ADRs數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)62例替加環(huán)素相關(guān)的胰腺炎報(bào)道，胰腺炎成為替加環(huán)素的主要ADRs。本文對(duì)近些年替加環(huán)素導(dǎo)致胰腺炎的個(gè)例文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行綜合分析，探究其規(guī)律性，以期促進(jìn)臨床合理應(yīng)用，降低ADRs發(fā)生率。

1 資料和方法

以“tigecycline and pancreatitis”為關(guān)鍵詞搜索PubMed和EMbase數(shù)據(jù)庫，以“替加環(huán)素、胰腺炎”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫，以數(shù)據(jù)庫建庫至2018年4月為檢索區(qū)間，共檢索到文獻(xiàn)176篇(中文35篇，英文141篇)，去除重復(fù)及其他不相關(guān)文獻(xiàn)，最終得到獨(dú)立病例報(bào)道12篇(中文4篇，英文8篇)，病例13例。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 13例文獻(xiàn)報(bào)道中男性病人8例、女性病人5例；年齡9～83歲不等，平均年齡52.92歲。病人的基礎(chǔ)疾?。盒难芗膊?高血壓、冠心病、心功能不全)6例、自身免疫性疾病(骨髓抑制、肝腎移植、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)3例、血脂異常2例、糖尿病2例；感染類型中術(shù)后組織感染5例、血液感染3例、肺部感染3例、腹腔感染1例、骨髓炎1例。13例病例報(bào)道中1例未提供數(shù)據(jù)，共檢出病菌20種，其中5位病人存在兩種及以上致病菌，6種病菌為耐藥菌，對(duì)替加環(huán)素敏感的廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌有3例。具體情況見表1。

2.2 替加環(huán)素使用情況 13例病人中8例采用常規(guī)用法50 mg，q12 h(首劑加倍)，2例病人采用較高劑量的治療量(分別是100 mg，q12 h和50 mg，q8 h)，3例病人病例報(bào)道中未提供具體使用方法。13例報(bào)道中有5例單用替加環(huán)素進(jìn)行抗感染治療，8例與多種抗菌藥物合用進(jìn)行抗感染。具體情況見表1。

表1 病人一般資料和替加環(huán)素使用情況Table 1 General information of the patients and use of tigecycline

2.3 對(duì)ADRs的治療及轉(zhuǎn)歸情況 13例病人ADRs初期多表現(xiàn)為腹痛、惡心、嘔吐(11例，2例不詳)，進(jìn)行腹部CT確診的10例，血清指標(biāo)淀粉酶(amylase,AMYL)和脂肪酶(lipase,LIPA)除1例未報(bào)道外均高于正常值。使用替加環(huán)素到產(chǎn)生胰腺炎的臨床反應(yīng)時(shí)間2～14 d不等。發(fā)生胰腺炎ADRs后，8例病人僅停用替加環(huán)素，胰腺炎癥狀即緩解，5例病人停用替加環(huán)素后進(jìn)行相應(yīng)對(duì)癥治療，包括禁食、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、醋酸奧曲肽抑制胰酶等。病人多數(shù)在停藥、對(duì)癥治療后，臨床癥狀即減輕，2～15 d后指標(biāo)基本恢復(fù)正常，其中7例提供轉(zhuǎn)歸后血清指標(biāo)的，均恢復(fù)正?；蛎黠@降低。具體情況見表2。

3 討 論

替加環(huán)素直到2006年才在說明書中添加胰腺炎的ADRs，其在早期的臨床試驗(yàn)階段未關(guān)注胰腺炎的研究，甚至胰腺炎還作為其適應(yīng)證之一[16]。Okon等[3]近期報(bào)道了FDA的ADRs數(shù)據(jù)庫中替加環(huán)素相關(guān)胰腺炎情況，其發(fā)生例數(shù)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)(占比達(dá)到5%)。McGovern等[16]研究了替加環(huán)素臨床3、4期試驗(yàn)的ADRs數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示替加環(huán)素引起胰腺炎的發(fā)生率并不高于其他ADRs，占比<1%。 替加環(huán)素引起胰腺炎的具體機(jī)制目前尚不明確，普遍認(rèn)為與四環(huán)素類抗生素引起胰腺炎的機(jī)制一致，主要有3種理論。(1)四環(huán)素類藥物的使用會(huì)引起一種有毒物質(zhì)的持續(xù)產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺炎[16]。(2)四環(huán)素類藥物干擾肝臟細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)合成，造成缺陷蛋白質(zhì)的堆積，通過抑制三酰甘油的釋放，從而導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生[17]。(3)四環(huán)素類藥物大量積聚于膽汁中，可能導(dǎo)致胰腺炎[18]。Badalov等[19]的研究認(rèn)為，四環(huán)素類藥物作為一種強(qiáng)力的促腸動(dòng)力物質(zhì)，可以刺激釋放大量胃動(dòng)素，造成Oddi括約肌的痙攣，從而產(chǎn)生胰腺炎癥。

表2 病人的藥品不良反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸Table 2 Adverse drug reactions and prognosis of patients

AMYL：淀粉酶；LIPA：脂肪酶

本研究的13例病人中，男性居多，偏老齡，ADRs一般在2～14 d內(nèi)發(fā)生，主要伴隨惡心、嘔吐和腹痛，腹部CT一般提示胰腺腫大，在停藥后2例病人癥狀立即緩解，其余均在2～15 d逐漸好轉(zhuǎn)。報(bào)道中有兩例病人在后期2周、1個(gè)月后進(jìn)行腹部CT復(fù)查，均提示痊愈。13例病人中患有心血管疾病和自身免疫性疾病的有9例。最新的一篇文獻(xiàn)也報(bào)道，一例48歲女性腎移植、終末期腎病病人使用替加環(huán)素抗感染后d 15出現(xiàn)惡心、發(fā)燒癥狀，腹部CT提示急性胰腺炎，停用替加環(huán)素后，癥狀立即緩解[20]。這提示在臨床治療中需多關(guān)注此類自身免疫性疾病或者自身免疫能力較差的病人。替加環(huán)素的使用方面大部分均采用常規(guī)方法，僅有2例大劑量使用，無明顯證據(jù)證明劑量與胰腺炎之間存在相關(guān)性。13例病人中有2例[8,9]，在第一次發(fā)生胰腺炎轉(zhuǎn)歸后再次使用替加環(huán)素，再次發(fā)生了胰腺炎，肯定了其與ADRs的相關(guān)性。其中有1例病人先聯(lián)合哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和萬古霉素抗感染，未發(fā)生ADRs，后單獨(dú)使用替加環(huán)素，則發(fā)生胰腺炎，聯(lián)合或者單用替加環(huán)素是否與胰腺炎的發(fā)生之間存在相關(guān)性(本文13例病人中，5例病人采用單用替加環(huán)素的模式)，仍需要臨床大數(shù)據(jù)的支持。

替加環(huán)素引起的胰腺炎，目前文獻(xiàn)報(bào)道還比較少，發(fā)生的規(guī)律性還需要更多資料的支持。替加環(huán)素說明書中未要求檢測(cè)血清淀粉酶和脂肪酶，但是臨床應(yīng)用中絕不能忽視潛在的胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，一旦病人表現(xiàn)出持續(xù)的、嚴(yán)重的惡心、嘔吐、腹痛，則需要盡快排除胰腺炎的可能。