倪曉霞，王慶芬，劉曉玲，葉財(cái)發(fā)，陳錦珊

(聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院藥學(xué)科，福建漳州 363000)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因尚不明確的慢性非特異性結(jié)腸炎，臨床表現(xiàn)以腹瀉、腹痛、黏液膿血便等為主,累及結(jié)腸黏膜和黏膜下層，范圍涉及直腸及遠(yuǎn)端結(jié)腸，并可向近端擴(kuò)展[1]。根據(jù)病因、病機(jī)及臨床證候，中醫(yī)將其歸屬于“腸痹、泄瀉、下痢、久痢、休息痢、滯下”等范疇。以濕熱蘊(yùn)腸、氣滯絡(luò)瘀為基本病機(jī)，脾虛失健為主要發(fā)病基礎(chǔ)[2]。在治療上采取清熱解毒、健脾益氣、祛濕斂瘡、止瀉止血，內(nèi)服與局部治療并用，標(biāo)本兼顧。中藥保留灌腸法利用腸黏膜直接吸收藥物，使高濃度藥物直達(dá)患處,提高腸內(nèi)局部藥物濃度，近年來研究發(fā)現(xiàn)其治療UC臨床療效顯著[3]。本研究系統(tǒng)評價(jià)了中藥保留灌腸治療UC的效果，旨在為UC的治療、藥物選擇以及標(biāo)準(zhǔn)治療方案的制定提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 用計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)建庫至2017年7月的相關(guān)文獻(xiàn)，并追查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。英文檢索詞包括“coloclysis、enema、enteroclysis、ulcerative colitis”等；中文檢索詞包括“灌腸、中藥灌腸、中藥保留灌腸、潰瘍性結(jié)腸炎”等。檢索詞采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)整，并通過學(xué)術(shù)搜索補(bǔ)充查找文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象：臨床明確診斷為UC的病人，其年齡、性別、病例來源不限。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照相應(yīng)時(shí)期中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)設(shè)計(jì)方案：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trail,RCT)，無論是否使用盲法。(3)干預(yù)措施：治療組采用中藥保留灌腸治療，對照組采用純西藥治療。中藥灌腸液方劑、方藥不限；西藥治療包含口服或灌腸治療方法。(4)可比性：治療組和對照組之間均衡性較好，具有可比性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)克羅恩病、炎癥性腸炎或其他結(jié)腸炎的文獻(xiàn)；(2)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、理論探討或經(jīng)驗(yàn)交流等非RCT；(3)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、未提供完整原始數(shù)據(jù)并且索取無果的文獻(xiàn)；(4)治療組中藥其他療法配合灌腸治療的文獻(xiàn)；(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)提取，并于完成后交叉檢查，過程如遇分歧，則討論解決或請第三位研究者協(xié)助解決。閱讀文獻(xiàn)題目及摘要進(jìn)行初篩，閱讀全文后進(jìn)行復(fù)篩，納入最后文獻(xiàn)。提取資料內(nèi)容：文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表年份等一般資料，研究對象情況(樣本量、病人年齡、性別、基線)，納入研究的干預(yù)措施(給藥種類、劑量、療程、具體用藥措施)，結(jié)局指標(biāo)[總有效率、治療后中醫(yī)證候積分、治療后內(nèi)鏡積分、復(fù)發(fā)率、藥品不良反應(yīng)(ADRs)]。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，評價(jià)條目包括：(1)隨機(jī)方法是否正確；(2)是否做到分配隱藏，方法是否正確；(3)基于結(jié)局指標(biāo)的基線是否具有可比性；(4)不完整資料報(bào)告，有無失訪或退出；(5)如有失訪，是否采用意向性治療(ITT)分析；(6)選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及其他偏倚的來源。由兩名研究者獨(dú)立完成并交叉核對，如遇分歧，由第三位研究者協(xié)助解決。由于本研究中治療組均采用保留灌腸作為干預(yù)措施，試驗(yàn)中施盲存在一定難度，因此不采用盲法作為評價(jià)指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進(jìn)行meta分析。總有效率、復(fù)發(fā)率與ADRs發(fā)生率采用相對危險(xiǎn)系數(shù)(risk ratio,RR)及其95%置信區(qū)間(CI)為效應(yīng)分析的統(tǒng)計(jì)量；治療后中醫(yī)證候積分與內(nèi)鏡積分根據(jù)均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)算其加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference, WMD) 或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standard mean difference, SMD)。采用χ2檢驗(yàn)結(jié)合I2統(tǒng)計(jì)量分析各文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P≥0.1且I2≤50%，定義不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型( Mantel-Haenszel方法)；若P<0.1 和/或I2>50%，定義各文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(Dersimonian-Laird方法)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過檢索上述數(shù)據(jù)庫，共獲得文獻(xiàn)2180篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)得1116篇，閱讀文題和摘要后得274篇，閱讀全文排除非RCT文獻(xiàn)后得86篇，排除措施不符合及數(shù)據(jù)不完整等文獻(xiàn)50篇，最終36篇文獻(xiàn)[4-39]納入meta分析。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價(jià) 36篇文獻(xiàn)(共36項(xiàng)研究)發(fā)表于2006-2017年，文獻(xiàn)的基本特征見表1。所有納入研究中只有8項(xiàng)[16,20,23,26,27,30,34,39]描述了隨機(jī)分配的具體方法；所有研究均未提及分配隱藏，選擇性報(bào)道研究結(jié)果和其他偏倚來源的信息均不詳；所有研究都進(jìn)行了基線可比性檢驗(yàn)，顯示基線可比。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 36項(xiàng)研究[4-39]均報(bào)道了治療組與對照組治療UC的總有效率，總有效率=(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)，共計(jì)3110例病人，其中治療組1635例，對照組1475例。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示存在異質(zhì)性(χ2=60.86，P=0.004，I2=42%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.20，95%CI(1.15，1.25)，P<0.000 01]，提示中藥保留灌腸治療UC總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥治療。

2.3.2 治療后中醫(yī)證候積分 10項(xiàng)研究[17-21,23,24,27,30,39]報(bào)道了治療組與對照組UC治療前后中醫(yī)證候積分情況，共計(jì)861例病人，其中治療組430例，對照組431例。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示存在異質(zhì)性(χ2=81.75，P<0.000 01，I2=89%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.55，95%CI(-2.03，-1.07)，P<0.000 01]，提示中藥保留灌腸治療較常規(guī)西藥治療能有效改善UC的中醫(yī)證候。

A：中藥保留灌腸；B：西醫(yī)常規(guī)治療;ADRs：藥品不良反應(yīng)

2.3.3 治療后內(nèi)鏡積分 8項(xiàng)研究[18,20,23,26-28,30,33]報(bào)道了治療組與對照組UC治療前后內(nèi)鏡積分情況，共計(jì)703例病人，其中治療組351例，對照組352例。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示存在異質(zhì)性(χ2=146.32，P<0.000 01，I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.63，95%CI(-2.45，-0.81)，P<0.000 1]，提示中藥保留灌腸治療較常規(guī)西藥治療能有效改善結(jié)腸黏膜潰瘍病變。

2.3.4 復(fù)發(fā)率 7項(xiàng)研究[5,8,9,11,13,16,17]報(bào)道了治療組與對照組UC治療后的復(fù)發(fā)率，共計(jì)390例病人，其中治療組226例病人中復(fù)發(fā)32例，占14.16%；對照組164例病人中復(fù)發(fā)69例，占42.07%。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示存在同質(zhì)性(χ2=3.51，P=0.74，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.36，95%CI(0.25，0.52)，P<0.000 01]，提示中藥保留灌腸治療較常規(guī)西藥治療UC復(fù)發(fā)率降低。

2.3.5 ADRs發(fā)生率 有19項(xiàng)研究[7-10,13,14,17,20,26,27,30-33,35-39]報(bào)道了治療組與對照組治療UC后的ADRs，共計(jì)1699例病人，其中治療組897例病人中有21例發(fā)生ADRs，占2.34%；對照組802例病人中有134例發(fā)生ADRs，占16R.71%。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示存在異質(zhì)性(χ2=25.04，P=0.03，I2=44%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.23，95%CI(0.12，0.44)，P<0.000 1]，提示中藥保留灌腸治療較常規(guī)西藥治療UC ADRs發(fā)生率降低。

2.3.6 漏斗圖分析 對所納入的36項(xiàng)研究基于總有效率結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示兩側(cè)分布基本對稱，基本落在區(qū)間范圍內(nèi)，提示存在發(fā)表偏移的可能性較小。

3 討 論

3.1 保留灌腸治療UC的作用機(jī)制 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)于2017年制定的《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療共識(shí)》(2017)，根據(jù)證候不同，將UC分為七類證型:大腸濕熱證、熱毒熾盛證、脾虛濕蘊(yùn)證、寒熱錯(cuò)雜證、肝郁脾虛證、脾腎陽虛證、陰血虧虛證[1]。由于UC病因不明、病程較長、病變程度輕重各異、癌變機(jī)會(huì)多、復(fù)發(fā)率高等問題，已被WHO列為現(xiàn)代難治病之一。根據(jù)其癥狀特點(diǎn)，推測其發(fā)病機(jī)制為濕熱蘊(yùn)結(jié)于腸胃，因發(fā)生氣血俱傷、內(nèi)傷飲食導(dǎo)致濕熱、氣機(jī)壅阻、凝滯而發(fā)病。

中醫(yī)藥治療UC以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，臨床治療常用的中藥材有黃連、白及、地榆、苦參、白頭翁、黃柏、黃芪、甘草等，其中使用清熱藥、補(bǔ)益藥、止血藥、理氣藥居多[40]，符合該病的中醫(yī)辨證論治之原理?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，中藥具有抗炎、保護(hù)黏膜、抑制免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)、改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境等多種作用，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制研究相符合。

3.2 保留灌腸治療UC的優(yōu)勢與療效分析 中藥保留灌腸是中醫(yī)外治法的一種，亦是目前治療UC的主要方法之一。該法具有獨(dú)到的優(yōu)越性：(1)可使高濃度藥物與病變部位直接接觸，改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)潰瘍愈合，加速局部炎癥消退；(2)避免首過消除作用，增加藥物生物利用度；(3)中藥藥效可靠, 藥性溫和且毒副作用小、治愈率高。

本研究共收集36項(xiàng)研究，納入3110例病人，meta分析結(jié)果顯示：治療組與對照組在總有效率、治療后中醫(yī)證候積分及內(nèi)鏡積分、復(fù)發(fā)率、ADRs發(fā)生率等方面差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示與常規(guī)西藥治療相比，中藥保留灌腸治療可顯著提高UC治療總有效率，有效修復(fù)腸道黏膜并改善相關(guān)癥狀，同時(shí)有效降低UC的復(fù)發(fā)率，減少ADRs發(fā)生率。

3.3 現(xiàn)有研究的局限性 (1)本研究納入的文獻(xiàn)存在偏倚可能，所有納入的36項(xiàng)研究中，僅有7項(xiàng)詳細(xì)描述了隨機(jī)方法，所有研究均未描述分配隱匿方法，部分研究未進(jìn)行或未提及隨訪/失訪，缺乏脫落人數(shù)與原因說明，所有研究均未對意向性分析情況進(jìn)行描述。以上因素均造成較高的選擇偏倚、實(shí)施偏倚和測量偏倚，使納入文獻(xiàn)的質(zhì)量普遍偏低。(2)納入研究共有36項(xiàng)，但保留灌腸治療的組方、劑量、具體給藥措施和療程各不相同，其中詳實(shí)記錄治療前后中醫(yī)證候積分、內(nèi)鏡積分及復(fù)發(fā)率的研究數(shù)量偏少，會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果有所偏移，影響療效分析。(3)由于陰性結(jié)果的文章發(fā)表困難，因此可能存在一定的發(fā)表偏移。(4)所有納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，系統(tǒng)評價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度與成果推廣部分受限。

3.4 對今后研究的建議 綜上所述，與常規(guī)西藥治療相比較，中藥保留灌腸治療UC具有更為顯著的臨床療效與更高的安全性。但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊等多方因素，本研究存在偏倚可能，建議今后研究者應(yīng)嚴(yán)格按照國際草藥試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT) 聲明的要求[41]，開展符合規(guī)范的高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床研究，為中藥保留灌腸治療UC的臨床推廣提供科學(xué)依據(jù)。