李春杏，劉 樺，由 凱

(航天中心醫(yī)院藥劑科，北京 100049)

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，其死亡率在所有腫瘤中居第三位，僅次于肺癌和肝癌[1]。晚期胃癌(advanced gastric cancer，AGC)是一類生存期很短的惡性腫瘤，目前有多種針對胃癌的治療藥物，但AGC的預(yù)后仍然不樂觀。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)A和血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)-2被證實(shí)與腫瘤血管病理性生成最相關(guān)，VEGFR-2被認(rèn)為是腫瘤血管生成的關(guān)鍵因子，并成為抗腫瘤治療的新靶點(diǎn)[2]。阿帕替尼是中國自主研發(fā)的一種新型的小分子抗血管生成劑，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF與其受體結(jié)合的信號傳導(dǎo)，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。阿帕替尼的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，其對標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后的AGC具有明確的客觀療效和顯著的生存獲益。2014年10月SFDA批準(zhǔn)阿帕替尼上市，作為AGC或胃食管結(jié)合部腺癌的二線以上治療用藥[3]，且于2017年將其納入國家基本醫(yī)療保險目錄。目前，尚無阿帕替尼治療AGC療效和安全性的系統(tǒng)性評價，本文將對阿帕替尼治療AGC的療效和安全性做系統(tǒng)評價，從而為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：全文發(fā)表的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，語種限中文和英文。(2)研究對象：臨床確診的AGC患者，包括一線或二線化療失敗的AGC患者、老年AGC患者等，性別不限。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用單純口服阿帕替尼，或聯(lián)合FOLFOX[包括氟尿嘧啶(5-FU)、奧沙利鉑和亞葉酸鈣]、FOLFIRI(包括5-FU、亞葉酸鈣和依立替康)、替吉奧膠囊或5-FU為基礎(chǔ)的化療方案，劑量不限(250～850 mg)，療程不限。對照組采用單純FOLFOX、FOLFIRI、替吉奧膠囊或5-FU為基礎(chǔ)的化療方案。(4)結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為客觀緩解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)、總體生存率(overall survival，OS)、無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)；次要結(jié)局指標(biāo)為生活質(zhì)量改善及安全性相關(guān)指標(biāo)，包括白細(xì)胞(white blood cell，WBC)減少、血小板下降、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、高血壓、蛋白尿、手足綜合征、惡心嘔吐、腹瀉、乏力、口腔黏膜炎、腹痛、食欲降低、心臟毒性。ORR=[完全緩解(complete response，CR) 例數(shù)+部分緩解(partial response，PR) 例數(shù)]/總樣本量×100%。DCR=[CR例數(shù)+PR例數(shù)+疾病穩(wěn)定(stable disease，SD) 例數(shù)]/總樣本量×100%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)回顧性研究；(2)非隨機(jī)或隨機(jī)方法不明確的研究；(3)前后對照或無對照的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索 檢索Cochrane 圖書館、PubMed、中國知網(wǎng)(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群自建庫至2017年11月的全部文獻(xiàn)。英文檢索式為：“apatinib” AND (“gastric cancer” OR “stomach cancer” OR “gastric carcinoma”)，中文檢索式為：“阿帕替尼” AND(“胃癌” OR “胃腫瘤”)。

1.4 文獻(xiàn)資料的提取和質(zhì)量評價 兩位研究者根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)下載全文并仔細(xì)閱讀，再次進(jìn)行篩選并交叉核對，如遇分歧，討論解決。之后按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的表格提取資料，包括作者姓名、研究對象、發(fā)表時間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。按照修改后的Jadad量表評價納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量，具體包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、退出與失訪等。Jadad量表總分為7 分，得分1～3 分為低質(zhì)量研究，4～7 分為高質(zhì)量研究。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的基本信息與質(zhì)量評價結(jié)果 初步檢索到255篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，最終納入20項(xiàng)研究[4-23]，包括AGC患者10項(xiàng)研究[5,7,9-13,15,21,23]，一線化療失敗的AGC患者5項(xiàng)研究[4,14,18-20]，二線化療失敗的AGC患者5項(xiàng)研究[6,8,16,17,22]，合計(jì)1379例患者。阿帕替尼治療組747例，對照組632例，患者年齡為22～83歲。20項(xiàng)研究均為隨機(jī)對照研究，Jadad評分見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 ORR 20項(xiàng)研究[4-23](n=1379)報(bào)道了患者的ORR，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.41，I2=4%，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，阿帕替尼治療組的ORR比對照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.56,95%CI(1.96,3.33),P<0.001]。

2.2.2 DCR 17項(xiàng)研究[4，6-16，18-22](n=1208)報(bào)道了患者的DCR，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.07，I2=36%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，阿帕替尼治療組DCR比對照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.91,95%CI(1.88,4.49),P<0.001]。

2.2.3 OS 2項(xiàng)研究[21，22](n=362)報(bào)道了患者的OS，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.001，I2=96%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，阿帕替尼治療組OS比對照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.06,95%CI(1.54,2.58),P<0.001]。

2.2.4 PFS 3項(xiàng)研究[16，21，22](n=452)報(bào)道了患者的PFS，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.001，F(xiàn)OLFOX：5-FU+奧沙利鉑+亞葉酸鈣；FOLFIRI：5-FU+亞葉酸鈣+依立替康；5-FU：氟尿嘧啶I2=97%， 采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。 Meta 分析結(jié)果顯示， 阿帕替尼治療組PFS比對照組高， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.39,95%CI(0.47,2.30),P<0.001]。

表1 納入薈萃分析文獻(xiàn)的基本信息Table 1 Basic information of literature included in the meta analysis

2.2.5 生活質(zhì)量改善程度 4項(xiàng)研究[4，12，14，18](n=237)報(bào)道了患者治療后生活質(zhì)量改善情況，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.44，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，阿帕替尼治療組生活質(zhì)量比對照組提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.03,95%CI(1.43,6.42),P=0.004]。

2.3 安全性

2.3.1 白細(xì)胞減少 8項(xiàng)研究[7，8，10，12，15，17，21，22](n=669)報(bào)道了患者治療后白細(xì)胞減少情況，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.02，I2=58%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，阿帕替尼治療組白細(xì)胞減少發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.57,95%CI(1.26,5.25),P=0.01]。

2.3.2 血小板下降 11項(xiàng)研究[7-10，12-15，17，21，22](n=828)報(bào)道了患者治療后血小板下降情況，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.51，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，阿帕替尼治療組血小板下降發(fā)生率比對照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.13,95%CI(1.43,3.16),P<0.001]。

2.3.3 高血壓 12項(xiàng)研究[4，7-10，12-14，17，18，21，22](n=917)報(bào)道了患者治療后發(fā)生高血壓情況，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.06，I2=42%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，阿帕替尼治療組高血壓發(fā)生率比對照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=6.93,95%CI(3.30,14.55),P<0.001]。

2.3.4 蛋白尿 9項(xiàng)研究[4，9，10，13，14，17，18，21，22](n=737)報(bào)道了患者治療后發(fā)生蛋白尿情況，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.26，I2=20%，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，阿帕替尼治療組蛋白尿發(fā)生率比對照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.18,95%CI(2.67,6.55),P<0.001]。

2.3.5 手足綜合征 14項(xiàng)研究[4,7-10,12-14,17-22](n=1027)報(bào)道了患者治療后發(fā)生手足綜合征情況，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.04，I2=44%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，阿帕替尼治療組手足綜合征發(fā)生率比對照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.03,95%CI(1.06,3.92),P=0.03]。

2.3.6 其他藥品不良反應(yīng)(ADRs) 對治療后中性粒細(xì)胞減少等其他ADRs的發(fā)生情況做meta分析，結(jié)果見表2。由表2可見，兩組患者的其他ADRs發(fā)生情況不具有顯著性差異。

表2 其他藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的meta分析結(jié)果Table 2 Meta analysis of incidence of other adverse drug reactions

2.4 亞組研究 文獻(xiàn)[17]的對照組僅采用最佳支持療法，未使用抗腫瘤治療，文獻(xiàn)[21，22]兩項(xiàng)研究的對照組采用安慰劑治療，也未使用抗腫瘤藥物治療，因此排除此3項(xiàng)研究后，對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示ORR(P<0.001)、DCR(P=0.006)、中性粒細(xì)胞減少(P=0.78)、高血壓(P<0.001)、蛋白尿(P=0.003)、惡心嘔吐(P=0.34)、血紅白蛋減少(P=0.33)、腹瀉(P=0.45)、乏力(P=0.36)，亞組分析結(jié)果與全組分析一致。白細(xì)胞減少(P=0.23)、血小板下降(P=0.22)、手足綜合征(P=0.39)等排除上述3項(xiàng)研究后的亞組分析結(jié)果顯示，兩組發(fā)生率無顯著性差異。

2.5 發(fā)表偏倚和敏感性分析 以阿帕替尼治療后ORR、DCR、白細(xì)胞減少、血小板下降、高血壓和手足綜合征等指標(biāo)繪制倒漏斗圖，見圖1(僅展示ORR和DCR)。由圖1可見，各散點(diǎn)圖不完全對稱， 表明本研究可能存在發(fā)表偏倚。 通過逐個剔除納入研究后觀察研究結(jié)果穩(wěn)定性的方法，考察各結(jié)局指標(biāo)的敏感性。 手足綜合征指標(biāo)， 在排除文獻(xiàn)[9，13，18-20] 的研究后， 研究結(jié)果保持一致； 排除其他研究后， 研究結(jié)果發(fā)生了改變， 敏感性稍差。 其余指標(biāo)敏感性均較好。

圖1 兩組患者客觀緩解率和疾病控制率的倒漏斗圖Figure 1 Inverted funnel plot of objective response rate and disease control rate between the two groupsA：客觀緩解率；B：疾病控制率；OR：比值比

3 討 論

胃癌早期診斷率低，盡管已有多種化療藥物用于標(biāo)準(zhǔn)一線或二線治療ACG，但是在二線化療失敗后缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，手術(shù)及放化療對晚期胃癌的療效有限[24]。VEGF在胃癌等惡性腫瘤中表達(dá)水平較高,不僅可以為腫瘤過度生長提供血液供應(yīng)，還可以上調(diào)VEGFR 水平，使血管不斷新生，通過介導(dǎo)樹突狀細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。由于VEGF/VEGFR通路在胃癌生長、轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，靶向VEGF/VEGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路成為治療胃癌的新方案[25]。中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)抗腫瘤藥物安全管理專家委員會根據(jù)阿帕替尼上市前、后的國內(nèi)用藥情況，參考其他抗血管生成抑制劑的使用經(jīng)驗(yàn)，共同討論推薦阿帕替尼用于ACG或胃食管結(jié)合部腺癌患者三線及三線以上治療[24]。

本次meta分析結(jié)果表明，阿帕替尼單用或聯(lián)合基礎(chǔ)化療用于一線或二線化療失敗的AGC患者，較對照組顯著提高ORR、DCR和OS，延長PFS，改善患者生活質(zhì)量，與對照組比較具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。安全性方面，阿帕替尼治療組顯著增加白細(xì)胞減少、血小板減少、高血壓、蛋白尿、手足綜合征的發(fā)生率，與對照組相比，具有顯著性差異；在中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、口腔黏膜炎、腹痛、食欲降低、心臟毒性等方面與對照組不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因納入的研究中有3項(xiàng)研究的對照組分別采用支持治療和安慰劑，并未使用抗腫瘤藥物，因此為了減少異質(zhì)性，使分析結(jié)果更加可靠，本研究排除上述3項(xiàng)研究進(jìn)行亞組分析，亞組分析結(jié)果顯示，在ORR、DCR、OS、PFS和生活質(zhì)量改善方面阿帕替尼組獲益明顯，與全組分析結(jié)果一致；但在ADRs方面，亞組分析顯示，白細(xì)胞減少、血小板減少和手足綜合征發(fā)生率在兩組間無顯著性差異，僅在高血壓和蛋白尿發(fā)生率上，阿帕替尼治療組顯著高于對照組。CSCO阿帕替尼臨床應(yīng)用共識強(qiáng)調(diào)，多數(shù)ADRs均可通過暫停給藥、下調(diào)劑量及對癥處理得以控制和逆轉(zhuǎn)，要特別關(guān)注高血壓、蛋白尿、手足綜合征和出血等ADRs。血壓升高大多出現(xiàn)在阿帕替尼服藥后2周左右，多數(shù)為輕至中度增高，一般通過服用降壓藥可使血壓得到良好控制。蛋白尿一般在阿帕替尼服藥后3周左右發(fā)生，通常無癥狀，是可逆性的，可以通過暫停給藥或下調(diào)劑量而緩解，無嚴(yán)重的腎臟損傷發(fā)生，一般不需特殊處理。手足綜合征多在服藥2～3周后發(fā)生，通過加強(qiáng)皮膚護(hù)理、局部外用去角質(zhì)化的藥物或服用B族維生素等對癥治療，癥狀得以緩解。出血一般在服藥后第1周期內(nèi)發(fā)生，一旦出血應(yīng)立即停藥，注意有出血傾向者慎用。

本研究可能存在以下不足：納入的部分文獻(xiàn)在分配隱藏和病例退出/失訪等方面未予描述，Jadad評分2～3分的文獻(xiàn)可能存在實(shí)施偏倚；倒漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚。因此，本研究所得結(jié)論尚需嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、大樣本的雙盲RCT加以驗(yàn)證。綜合本研究結(jié)果，對一線或二線化療失敗的AGC患者，阿帕替尼單藥或聯(lián)合基礎(chǔ)治療、或聯(lián)合替吉奧膠囊治療，可顯著提高ORR、DCR和OS，延長PFS，提高患者生活質(zhì)量。臨床使用中應(yīng)密切關(guān)注高血壓、蛋白尿等ADRs，必要時減量或停藥。