胡其艷 毛小剛

宮頸癌是臨床上較為常見的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于乳腺癌，而其中宮頸鱗癌患者在宮頸癌中的比例高達(dá)80%，患者的發(fā)病年齡一般在50～56歲，但近年來發(fā)病率逐年升高同時趨于年輕化[1]。宮頸癌在臨床早期并無明顯的體征與癥狀，由于其宮頸外觀正常，常易出現(xiàn)誤診或漏診，但隨著病情發(fā)展，到晚期時，患者會出現(xiàn)大量陰道排液，由于腫瘤體積較大以及腫瘤組織局部壞死導(dǎo)致一系列感染，并通過腹腔淋巴進(jìn)行轉(zhuǎn)移，僅依靠手術(shù)治療不能完全抑制腫瘤的生長以及轉(zhuǎn)移[2]。因此臨床上認(rèn)為術(shù)前進(jìn)行新輔助化療可以明顯提高腫瘤組織的切除率，同時抑制其轉(zhuǎn)移率。本研究旨在探討培美曲塞聯(lián)合草酸鉑的新輔助化療在宮頸鱗癌治療中的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年1月至2015年1月在我院確診并接受治療的宮頸鱗癌患者60例作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查并確診為宮頸鱗癌且腫瘤直徑均>4 cm；②經(jīng)1995年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)的分期標(biāo)準(zhǔn)[3]確定分期為Ⅰb2期、 Ⅱa期和Ⅱb期；③未經(jīng)過化療治療且近2個月內(nèi)沒有進(jìn)行其他抗腫瘤治療；④所有患者及家屬對本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重的心、肝、肺、腎等重大器官性疾病；②患者對治療藥物過敏。隨機(jī)將患者分為2組，每組30例。對照組患者年齡35～58歲，平均年齡(41.5±3.5)歲；其中FIGO分期中Ⅰb2期15例，Ⅱa期11例，Ⅱb期4例；腫瘤直徑為4～5 cm者13例，>5～6 cm者13例，>6 cm者4例；病理分級中良者8例，中者17例，差者5例。研究組患者年齡38～55歲，平均年齡為(42.1±4.1)歲；其中FIGO分期中Ⅰb2期14例，Ⅱa期13例，Ⅱb期3例；腫瘤直徑為4～5 cm者12例，>5～6 cm者14例，>6 cm者4例；病理分級中良者7例，中者16例，差者7例。對2組患者的基本資料進(jìn)行比較分析，差異并不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有臨床可比性。

1.2 新輔助化療

研究組患者在進(jìn)行新輔助化療前7 d按400 μg/d劑量口服葉酸至少5次以及肌肉注射1 000 μg維生素B12，并且治療期間按400 μg/d服用葉酸直至最后1次化療結(jié)束后21 d可停用，同時在化療前12 h以及6 h分別給予口服地塞米松20 mg，化療前30 min肌肉注射苯海拉明50 mg，隨后化療第1天給予含500 mg/m2的培美曲塞進(jìn)行靜脈滴注，時間≥10 min，隨后第2～4天給予含85 mg/m2的奧沙利鉑進(jìn)行靜脈滴注，化療期間每隔15 min對患者的心率、血壓以及脈搏進(jìn)行檢測，化療期間采用格拉司瓊進(jìn)行鎮(zhèn)吐，間隔3周再進(jìn)行1個療程，第2次化療結(jié)束后2～3周再進(jìn)行手術(shù)治療[4]。

1.3 手術(shù)治療

所有患者均采用廣泛全子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)進(jìn)行治療：將患者全身麻醉后置于錘頭仰臥位，采取腹部縱切口向臍左旁延長3 cm直至恥骨聯(lián)合，依次切開腹壁各層，雙側(cè)子宮角部用宮角鉗夾住，便于將子宮以及兩側(cè)附件提起，將患者右側(cè)圓韌帶用長彎夾住并切斷縫合，同時將右側(cè)闊韌帶前后葉游離漏斗韌帶切斷并縫合，剪開膀胱腹膜反折，下推膀胱，使右側(cè)輸卵管游離暴露輸尿管段的膀胱宮頸韌帶，切斷主韌帶和子宮動靜脈，剪開子宮直腸反折腹膜，將直腸推開剪斷并縫合子宮骶韌帶，同樣處理左側(cè)，按照血管行走方向向兩側(cè)將膀胱橫推至宮頸外口4 cm處，處理宮旁組織，環(huán)切陰道并于病灶下3 cm處切斷，將患者的全子宮及雙附件取出，并對殘端進(jìn)行碘伏消毒并縫合，清掃盆腔淋巴結(jié)，對患者髂外、髂內(nèi)、髂總、閉孔神經(jīng)和腹股溝等處的淋巴結(jié)進(jìn)行全面清掃后對創(chuàng)面止血，腹腔放置引流管后縫合[5]。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)新輔助化療的毒副作用和化療療效：按照WHO抗癌藥物的不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ～Ⅳ度進(jìn)行評價，并按照WHO制定的療效評定標(biāo)準(zhǔn)[6]對新輔助化療的療效進(jìn)行判斷并計算有效率。(2)對2組患者的手術(shù)時間以及手術(shù)中的出血量進(jìn)行統(tǒng)計分析，同時對2組患者手術(shù)后的病理結(jié)果進(jìn)行分析比較。(3)遠(yuǎn)期療效觀察：對所有患者術(shù)后進(jìn)行1～2年的隨訪，對患者的生存狀況以及復(fù)發(fā)率進(jìn)行比較分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 研究組術(shù)前化療療效

研究組患者FlGO分期中Ⅰb2期患者有效率達(dá)到92.85%，Ⅱa期患者有效率達(dá)到69.23%，Ⅱb期術(shù)前有效率只有33.33%，化療總有效率為76.67%。見表1。

表1 術(shù)前化療效果(例，%)

2.2 研究組化療后的腫瘤大小

研究組患者化療前腫瘤直徑為4.2～7.5 cm，平均直徑為(5.6±1.8)cm，在經(jīng)過新輔助化療后腫瘤直徑降低為2.1～4.3 cm，平均直徑為(3.1±1.2)cm，結(jié)果表明患者經(jīng)過化療后腫瘤顯著減小，對研究組患者化療前后的腫瘤大小進(jìn)行比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.854,P<0.05)。

2.3 研究組化療的毒副作用

研究組患者在經(jīng)過化療后，消化系統(tǒng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、厭食，共計22例(73.33%)，但均在可耐受范圍內(nèi)；血液系統(tǒng)主要表現(xiàn)為不同程度骨髓抑制，具體表現(xiàn)在白細(xì)胞、紅細(xì)胞以及血紅蛋白含量下降，其中Ⅰ度11例、Ⅱ度14例、Ⅲ度5例，但經(jīng)過相關(guān)的對癥處理后均有所改善；其他表現(xiàn)主要包括脫發(fā)、疲乏、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、外周神經(jīng)炎等癥狀，均可耐受。

2.4 2組患者的手術(shù)時間，出血量以及術(shù)后病理結(jié)果比較

所有患者采取廣泛全子宮切除術(shù)聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，如下表2所示，2組患者在手術(shù)時間與出血量上并不具有顯著性差異(P>0.05)；對2組患者術(shù)后的病理結(jié)果比較，結(jié)果表明與對照組比較，觀察組患者脈管浸潤率、陰道切緣陽性率、宮旁累積率以及淋巴結(jié)陽性率都顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者的手術(shù)時間、出血量以及術(shù)后病理結(jié)果比較

2.5 遠(yuǎn)期療效觀察

對2組患者術(shù)后的療效進(jìn)行統(tǒng)計分析，對照組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率分別為26.67%和33.33%，而研究組患者只有6.67%和10.00%，2組之間具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；同時對照組患者術(shù)后1、2年的生存與研究組的生存率相比具有明顯差異，且具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者遠(yuǎn)期療效觀察(例，%)

3 討論

宮頸癌是臨床上常見的婦科生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其中宮頸鱗癌在宮頸癌中的比例最高，根據(jù)FlGO分期標(biāo)準(zhǔn)患者處于Ⅰb2～Ⅱb期時，由于已經(jīng)到了晚期，腫瘤體積過大，所以單純通過手術(shù)治療已無法完全切除病灶，并且患者術(shù)后極易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)[7]。研究表明患者處于此階段時5年內(nèi)Ⅰb2期的生存率僅有65%，Ⅱa期生存率僅有30%，Ⅱb期生存率則低于10%，同時伴隨著高達(dá)80%的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率[8]，因此為了保證患者的預(yù)后以及生存率，臨床上通常采用新輔助治療。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)在1982年由Feri首次提出，近年來在臨床上應(yīng)用較多的術(shù)前輔助治療措施，它主要是在患者進(jìn)行放療或手術(shù)治療前先進(jìn)行藥物化療，可以在腫瘤血管沒有破環(huán)之前，化療藥物更易進(jìn)入腫瘤，減小腫瘤瘤塊，降低腫瘤的分期以及癌細(xì)胞活力，有利于手術(shù)期間全部切除，同時對可能存在的微轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行消除或抑制，降低腫瘤在手術(shù)中以及術(shù)后的轉(zhuǎn)移，降低腫瘤復(fù)發(fā)的幾率，提高手術(shù)質(zhì)量，改善患者的預(yù)后[9]。

目前臨床上對于宮頸鱗癌的化療方案存在不同見解，本研究主要研究的是培美曲塞聯(lián)合草酸鉑的化療方案，主要是由于培美曲塞是一種抗葉酸制劑，其結(jié)構(gòu)核心主要是吡咯嘧啶基團(tuán)，它主要是通過抑制甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶、二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶等葉酸依賴性酶，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程遭到破壞，于代謝過程中多個靶點阻止細(xì)胞復(fù)制，抑制腫瘤生長。奧沙利鉑作為鉑金屬絡(luò)合物，是一種新的鉑類抗癌藥，其藥理作用與類烷化劑相同，主要通過與DNA鏈發(fā)生交叉連接，使模板的復(fù)制功能無法進(jìn)行，抑制 DNA 的復(fù)制，發(fā)揮細(xì)胞毒作用并具有抗腫瘤活性，臨床上主要用于大腸癌、宮頸癌等多種癌癥的治療[10]。但同時由于該化療方法也存在一定的毒副作用。因此本研究主要通過對60例宮頸鱗癌患者分別進(jìn)行直接手術(shù)治療以及新輔助化療后再手術(shù)治療，結(jié)果表明，研究組患者在經(jīng)過新輔助化療后，腫瘤直徑由原來的(5.6±1.8)cm顯著降低為(3.1±1.2)cm，對研究組患者化療前后的腫瘤大小進(jìn)行比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這就表明化療前后腫瘤瘤塊減小明顯并且腫瘤分期降低；同時根據(jù)WHO制定的療效評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，結(jié)果表明Ⅰb2期患者有效率達(dá)到92.85%，Ⅱa期患者有效率達(dá)到69.23%，Ⅱb期術(shù)前有效率只有33.33%，化療總有效率為76.67%；同時患者在接受化療后消化和血液系統(tǒng)均出現(xiàn)不同程度的毒副作用，但基本處于Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)過相關(guān)的補(bǔ)救措施后均有所改善。所有患者采取廣泛全子宮切除術(shù)聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，結(jié)果表明2組患者在手術(shù)時間與出血量上并不具有顯著性差異(P>0.05)，但對2組患者術(shù)后的病理結(jié)果比較發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，觀察組患者脈管浸潤率、陰道切緣陽性率、宮旁累積率以及淋巴結(jié)陽性率都顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對2組患者術(shù)后的療效進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示相比于對照組，研究組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率以及局部復(fù)發(fā)率都明顯降低，同時患者的生存率顯著增加，且2組之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。由此可見，術(shù)前采取新輔助化療可以顯著減小腫瘤體積，并且毒副作用較輕，患者基本可以耐受，同時患者術(shù)后的脈管浸潤率、陰道切緣陽性率、宮旁累積率以及淋巴結(jié)陽性率都顯著降低，而且可以明顯降低患者術(shù)后的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率以及局部復(fù)發(fā)率，提高患者的生存率。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合草酸鉑新輔助化療在宮頸鱗癌的治療中效果較好，同時毒副作用較輕，可以增加腫瘤的完整切除率，同時降低患者術(shù)后的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率以及局部復(fù)發(fā)率，保證患者術(shù)后的生存率，值得臨床推廣。