古力米熱·布然江 熱孜亞·庫爾班 艾力克木·阿不都玩克 李小文 古麗娜·庫爾班

宮頸癌是女性生殖道最為常見的惡性腫瘤。三維調(diào)強(qiáng)放療(IGRT)配合HDR-ISBT治療被越來越廣泛地應(yīng)用到臨床中[1-2]。HDR-ISBT能夠精確地進(jìn)行置管、插針，對(duì)腫瘤靶區(qū)(GTV)進(jìn)行勾畫，并對(duì)相應(yīng)處方劑量加以確定，從而實(shí)現(xiàn)在腫瘤靶區(qū)，尤其在不規(guī)則靶區(qū)實(shí)施精確的高劑量照射等[3-4]。從2011年12月開始我科對(duì)有條件的中晚期宮頸癌患者采用IGRT+ HDR-ISBT進(jìn)行治療，表現(xiàn)出了較好臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以我科2012年1月至2013年10月接受的中晚期子宮頸癌并首次進(jìn)行根治性放化療同步治療的患者100例為研究對(duì)象，治療前首先進(jìn)行隨機(jī)數(shù)字表法分為調(diào)強(qiáng)放療組及常規(guī)放療組，同步給予鉑類為主的聯(lián)合化療，調(diào)強(qiáng)放療組(A組)50例患者進(jìn)行了體外IGRT+ HDR-ISBT，常規(guī)放療組(B組)50例患者對(duì)傳統(tǒng)的常規(guī)體外放療加常規(guī)后裝近距離放療方法。HDR-ISBT在放射源上為銥源。本次研究獲得了所有患者知情同意權(quán)，且獲得了我院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患者在一般資料上差異不大(P>0.05)，有可比性。具體一般資料見表1。

表1 2組患者一般資料/例

1.2 治療方法

1.2.1 調(diào)強(qiáng)放療組的治療方法 (IGRT+ HDR-ISBT) 給每一位患者制作腹盆腔真空體模實(shí)施固定體位,通過對(duì)螺旋CT的使用進(jìn)行掃描定位,圖像在數(shù)字化傳輸及三維重建下，由放療主管醫(yī)師勾畫危機(jī)器官，放療主任醫(yī)師及CT診斷醫(yī)師對(duì)靶區(qū)進(jìn)行共同勾畫。勾畫結(jié)束后物理師按照IGRT治療模式制定計(jì)劃，采用1個(gè)等中心,7個(gè)射野照射。治療計(jì)劃制定后，有物理師和放療主任醫(yī)師進(jìn)行確定計(jì)劃，放療主管醫(yī)師與物理師一起在模擬機(jī)下進(jìn)行校對(duì)中心，然后采用直線加速器開始實(shí)施計(jì)劃，PTV處方劑量設(shè)定DT45～50 Gy，單次處方劑量1.8～2.0 Gy，如果CT提示有區(qū)域淋巴結(jié)腫大，給予同步加量至DT60～66 Gy。選擇能量為6MV-X射線?；颊咝畜w外盆腹腔三維調(diào)強(qiáng)放療照射完成處方劑量的20～30 Gy后，對(duì)患者進(jìn)行安排，行HDR-ISBT。HDR-ISBT的具體步驟：明確腫瘤范圍，對(duì)進(jìn)針路徑、深度及插植針數(shù)進(jìn)行初步確定，治療前膀胱內(nèi)對(duì)尿管進(jìn)行留置，經(jīng)宮頸口植入腔管，宮頸局部、陰道病灶區(qū)對(duì)金屬插植針進(jìn)行初步插人，采用塑料扣進(jìn)行固定，以紗布加以填塞、針對(duì)插植針實(shí)施固定。夾閉尿管，使用尿管向膀胱內(nèi)注人0.9%氯化鈉溶液150 ml，用CT機(jī)進(jìn)行掃描，層厚2 mm，在CT機(jī)下對(duì)針的位置與腫瘤、周圍正常器官的關(guān)系進(jìn)行明確，針調(diào)整完位置后再次實(shí)施掃描，圖像經(jīng)過網(wǎng)絡(luò)傳至核通三維后裝近距離計(jì)劃系統(tǒng)，放療主任醫(yī)師對(duì)高危臨床靶區(qū)(HRCTV)進(jìn)行勾畫，使用PLATO放射治療逆向計(jì)劃系統(tǒng)對(duì)每針各點(diǎn)劑量強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)，確保適合靶區(qū)形狀的劑量分布的形成。方案有物理師制定，放療主任醫(yī)師確認(rèn)后，放療技師連接插植針與后裝機(jī)，電腦執(zhí)行優(yōu)化方案進(jìn)行治療。該治療每周進(jìn)行1次，每次靶區(qū)劑量為D907 Gy，共放療4次，在總劑量上為28 Gy，在等效生物劑量上為36～40 Gy。每次都實(shí)施CT掃描，同時(shí)根據(jù)掃描結(jié)果對(duì)治療計(jì)劃進(jìn)行重新制定后再進(jìn)行治療。全部放療計(jì)劃在7～8周內(nèi)完成。

1.2.2 常規(guī)放療組治療方法 (常規(guī)體外放療加常規(guī)后裝近距離放療)常規(guī)體外放療使用體外全盆腔放療40 Gy后改為體外盆腔四野放療10 Gy，盆腔四野放療在全盆腔放療的基礎(chǔ)上中央擋鉛，擋鉛寬度為4 cm。局部宮旁殘留者縮野推量到60 Gy,全盆腔放療30 Gy后安排每周一次的后裝治療，后裝治療前膀胱內(nèi)留置尿管，僅在宮腔腔內(nèi)置管后，對(duì)尿管進(jìn)行夾閉，經(jīng)尿管對(duì)150 ml 0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行注射，CT引導(dǎo)下對(duì)靶區(qū)及危機(jī)器官進(jìn)行勾畫。在腔內(nèi)后裝治療中，每次A點(diǎn)劑量為5～6 Gy，時(shí)間為每周1次，共進(jìn)行放療6～7次，在A點(diǎn)總劑量上為35～36 Gy，在等效生物劑量上為36～40 Gy，通過電腦對(duì)該計(jì)劃進(jìn)行執(zhí)行實(shí)施治療。

1.2.3 同步放化療 進(jìn)行放射治療階段中，給予患者紫杉醇注射液135 mg/m2加順鉑50 mg/m2，每28天為1個(gè)周期，中分化鱗癌3個(gè)周期，低分化鱗癌或腺癌6個(gè)周期。

1.3 觀察方法

100例宮頸癌患者放療前要完善腫瘤相關(guān)抗原(SCC)、婦科檢查、盆腹腔+胸部CT(了解肺部有無轉(zhuǎn)移病變)，對(duì)患者腫瘤情況具有詳細(xì)了解，體外放療30 Gy、在放療結(jié)束后再次對(duì)患者實(shí)施婦科檢查，在放療結(jié)束后1、3、6個(gè)月時(shí)對(duì)患者進(jìn)行再次的婦科檢查，在放療結(jié)束后1年、2年、3年時(shí)再對(duì)患者進(jìn)行婦科檢查復(fù)查工作，同時(shí)給予患者盆腹腔CT檢查，詳細(xì)掌握患者腫瘤近期療效以及1、2、3年生存率，同時(shí)對(duì)患者局部控制率積極觀察，對(duì)患者不良反應(yīng)等積極觀察。

1.4 療效評(píng)定

參照實(shí)體瘤療效為標(biāo)準(zhǔn)[5]。CR+PR表示有效?；颊叻暖熃Y(jié)束后3個(gè)月內(nèi)在腫瘤區(qū)出現(xiàn)病灶表示局部未控,患者3個(gè)月以后在局部出現(xiàn)病灶表示腫瘤復(fù)發(fā)。在不良反應(yīng)評(píng)定上，以RTOG制定的放射治療毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)加以評(píng)價(jià)。對(duì)于生存期的計(jì)算，其期限以患者放療結(jié)束至最后至最后一次隨訪或死亡期間為準(zhǔn)。

1.5 隨訪

隨訪時(shí)間為：2012年4月1日至2016年10月1日，住院復(fù)查病歷、門診記錄、電話隨訪等方式進(jìn)行36～54個(gè)月隨訪，平均隨訪時(shí)間約為40個(gè)月。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20.0，在生存分析方面采用Logrank法，生存率計(jì)算采用Kaplan-meier法，其余率的比較均采用χ2檢驗(yàn)，在檢驗(yàn)水準(zhǔn)上為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者近期治療效果

所有患者均進(jìn)行了后裝近距離治療，治療時(shí)間為每周1次。A組在宮腔內(nèi)置管后單純經(jīng)宮頸插植上為25例，在經(jīng)宮頸合并會(huì)陰插植上為6例，在經(jīng)宮頸合并陰道插植上為19例；在經(jīng)會(huì)陰插植針深度上為4～6 cm，在經(jīng)陰道插植針深度上為2～6 cm。B組50例患者進(jìn)行常規(guī)單純腔內(nèi)置管放療。對(duì)100例宮頸癌患者進(jìn)行放療后，3個(gè)月后進(jìn)行婦科檢查及盆腹腔CT檢查，對(duì)患者近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià),A組:CR 45例、PR 5例,腫瘤有效率為100.0%;B組:CR 35例、PR 10例,腫瘤有效率為90.0%，2組比較差異較小(χ2=0.146,P>0.05)。

2.2 患者治療局部控制率情況

1、2、3年局部控制率，A組分別為100%(50/50)、94.0%(47/50)、86.0%(43/50);B組分別為80.0%(40/50)、58.0%(29/50)、40.0%(20/50)。 1年局部控制率2組經(jīng)比較后顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.123,P>0.05);2年局部控制率2組比較顯示差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.563)；3年局部控制率2組比較顯示差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.164)。

2.3 患者生存率情況

1年生存率A、B組分別為100%(50/50)和94.0%(47/50),差異較小(χ2=1.123,P>0.05);2年生存率A、B組分別為94.0%(47/50)和58.0%(29/50),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.563,P<0.05);3年生存率A、B組分別為86.0%(43/50)和40.0%(20/50),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.164,P<0.05)。

2.4 患者不良反應(yīng)情況

Ⅰ～Ⅱ級(jí)放射性膀胱炎發(fā)生率A組明顯低于B組；Ⅰ～Ⅱ級(jí)放射性直腸炎發(fā)生率A組也明顯低于B組；盆腔纖維化發(fā)生率A組也明顯低于B組；骨髓抑制與胃腸道反應(yīng)發(fā)生率2組差異不大。對(duì)患者進(jìn)行對(duì)癥處理后，癥狀均有所好轉(zhuǎn)。見表2。

3 討論

中晚期宮頸癌的主要治療手段是放療。提高宮頸癌的局部控制率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移問題的發(fā)生，對(duì)于宮頸癌的體外照射，其范圍除了涵蓋患者宮頸、子宮，涵蓋患者陰道與宮旁組織外，同時(shí)需涵蓋患者盆腔淋巴結(jié)區(qū)，如有腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，還需要照射腹主動(dòng)脈淋巴引流區(qū)域。在傳統(tǒng)的常規(guī)放療照射方式中，以全盆腔前后兩野對(duì)穿以及四野照射較為常用，膀胱、直腸在該種方法下吸收到同PTV相當(dāng)?shù)膭┝?從而導(dǎo)致放射性直腸炎及膀胱炎發(fā)生率增高[6]。

表2 2組不良反應(yīng)比較(例,%)

隨著放療技術(shù)的發(fā)展，傳統(tǒng)的常規(guī)放療模式正向精確放療模式轉(zhuǎn)變。IGRT技術(shù)具有腫瘤內(nèi)劑量分布均勻，放療部位精確等優(yōu)勢,同時(shí)在CT模擬定位下，能夠?qū)δ[瘤外侵范圍進(jìn)行反映，對(duì)非對(duì)稱生長進(jìn)行反映，對(duì)并能對(duì)病變局部同周圍正常器官之間的關(guān)系進(jìn)行顯示[7]。HDR-ISBT是放射源在HRCTV內(nèi)照射，其給予病灶區(qū)域的照射為高劑量，高劑量的靶區(qū)對(duì)腫瘤體積進(jìn)行覆蓋，而在靶區(qū)外劑量上則迅速下降，同距離的平方表現(xiàn)出反比關(guān)系，使靶區(qū)外正常組織受量得以降低，繼而促進(jìn)不良反應(yīng)的減少。HDR-ISBT中，插植針的排列比較任意，主要根據(jù)CTV的形態(tài)進(jìn)行排列，通過對(duì)各針的三維位置進(jìn)行重建，對(duì)GTV、CTV危機(jī)器官的位置及受量進(jìn)行定義。對(duì)逆向治療計(jì)劃系統(tǒng)加以采用，對(duì)各點(diǎn)駐留時(shí)間進(jìn)行優(yōu)化，對(duì)點(diǎn)的劑量進(jìn)行調(diào)節(jié)，確保合成劑量同治療靶區(qū)能夠高度適形，繼而確保腫瘤區(qū)被精確照射。Fokdal等認(rèn)為HDR-ISBT能對(duì)體積劑量直方圖各項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行改善，且在臨床插植過程方面較為方便、快捷。但同時(shí)在插植針上較多，在駐留點(diǎn)上較為復(fù)雜，在正向方案優(yōu)化上較為困難，因此基于CT圖像的逆向計(jì)算對(duì)優(yōu)化方案比較有益。從劑量學(xué)及放射生物學(xué)角度來說，組織間插植圖像優(yōu)化可以讓正常組織受照劑量達(dá)到最小劑量。Sharma等認(rèn)為HDR-ISBT同傳統(tǒng)后裝放療相較而言，在劑量學(xué)優(yōu)勢上更加明顯。有研究指出，相對(duì)外照射調(diào)強(qiáng)放療來說，宮頸癌HDR-ISBT在腫瘤中心區(qū)的劑量上更高，且患者膀胱、直腸充盈程度在劑量分布方面的影響更小，患者治療體位與呼吸運(yùn)動(dòng)在劑量分布方面沒有影響。有研究認(rèn)為HDR-ISBT中，膀胱充盈后會(huì)促使膀胱、小腸及直腸的劑量發(fā)生較為明顯的減少。在本次研究中，IGRT+HDR-ISBT組患者的治療均比較順利，沒有出現(xiàn)較為明顯的放療反應(yīng)。從研究結(jié)果來看，基于近期療效的比較顯示兩組患者在1年控制率上無顯著差異，在1年生存率上也無顯著差異，而在2、3年局部控制率上A組的優(yōu)勢更明顯于B組，在2、3年生存率上A組的優(yōu)勢也更明顯于B組。因A組在周圍正常組織的照射量方面能夠有所減少，所以其對(duì)于射性膀胱炎、直腸炎等毒副反應(yīng)來說，在發(fā)生率上明顯比B組低。根據(jù)本次研究結(jié)果，作者認(rèn)為IGRT+ HDR-ISBT聯(lián)合使用過程中，可實(shí)現(xiàn)對(duì)2種不同劑量分布的較好利用，還可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤區(qū)局部劑量的進(jìn)一步提高，使患者放療后的毒副反應(yīng)顯著減小，在提高患者生存質(zhì)量與提高患者生存期方面均十分有益。

綜上，IGRT+ HDR-ISBT不僅提高了治療效果，同時(shí)對(duì)膀胱、直腸等宮頸周圍重要組織器官有保護(hù)作用，對(duì)直徑較大，有盆腔、后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中晚期宮頸癌減少了急性不良反應(yīng)，近期療效滿意，值得推廣。