宋 彪 閔旭紅 陳 武 徐云富 王 彬 李 源

近年來，隨著影像檢查技術(shù)的發(fā)展及人們對(duì)健康的重視，肺磨玻璃影(ground glass opacity，GGO)檢出率逐年上升?；谀壳胺伟┱w生存率、死亡率的現(xiàn)狀，對(duì)于多學(xué)科評(píng)估考慮惡性的肺磨玻璃結(jié)節(jié)(ground glass nodule，GGN)，共識(shí)與指南建議盡早手術(shù)治療[1-2]，以達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療目的。磨玻璃結(jié)節(jié)術(shù)后病理多表現(xiàn)為腺癌，從腺瘤樣不典型增生(adenomatous atypical hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤(rùn)腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)至浸潤(rùn)性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)，EGFR可能參與其中的基本演變過程[3]，針對(duì)EGFR突變的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine-kinase inhibitor，TKI)能夠顯著改善患者預(yù)后。本研究通過對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)的定量及定性描述及EGFR檢測(cè)結(jié)果的對(duì)比分析，來評(píng)估CT特征分析預(yù)測(cè)EGFR突變的可能性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2016年9月2日至2017年6月15日安徽省胸科醫(yī)院收治且符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病理Ⅰ期肺腺癌患者的臨床及影像學(xué)資料。病例入組標(biāo)準(zhǔn)：早期肺腺癌，均行微創(chuàng)電視胸腔鏡手術(shù)治療，病理分期為Ⅰ期(pTis～T1cN0M0，病灶最大層面直徑≤3 cm，術(shù)前影像學(xué)和術(shù)后病理檢查無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，影像學(xué)檢查無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù))。術(shù)前所有患者均行胸部CT平掃，并連續(xù)薄層重建(層厚1.0 mm)，影像及臨床資料保存完整。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的?、衿诜蜗侔┗颊吖?7例，男性20例，女性37例，其中原位腺癌4例，微浸潤(rùn)腺癌10例，浸潤(rùn)性腺癌43例?；颊叩陌l(fā)病年齡40～75歲，中位年齡(57.16±10.02)歲。

1.2 CT掃描方法

掃描設(shè)備為西門子64排128層螺旋CT(型號(hào)：SOMATOM Definition AS+)，胸部CT掃描條件：掃描范圍肺尖至膈底，矩陣512×512，螺距1.2，層厚7 mm，重建層厚1.0 mm，數(shù)據(jù)傳輸至PACS系統(tǒng)及后處理重建系統(tǒng)。為了保證獲取高質(zhì)量影像資料，①掃描前去除金屬項(xiàng)鏈、帶有金屬拉鏈衣物、物品等，避免放射性偽影干擾結(jié)節(jié)評(píng)估；②掃描前向患者強(qiáng)調(diào)“吸一口氣憋住”的重要性，訓(xùn)練患者憋氣，對(duì)于病灶位于肺底的患者尤為重要，否則呼吸運(yùn)動(dòng)造成的偽影將極大影響結(jié)節(jié)評(píng)估；③對(duì)于部分肥胖患者，可適當(dāng)增加管電流以保證圖像質(zhì)量[4]。

1.3 肺結(jié)節(jié)CT分析處理及EGFR檢測(cè)

應(yīng)用西門子三維后處理MM Reading及分析軟件Oncology對(duì)發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)進(jìn)行處理，包括多平面重組(multiplanar reconstruction，MPR)、曲面重組(curve planar reconstructio，CPR)、最大密度投影(maximal intensity projection，MIP)、容積再現(xiàn)技術(shù)(volume rendering technique，VRT)等測(cè)量并記錄結(jié)節(jié)單/多發(fā)、純/混雜、最大直徑、體積、邊緣及內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征(包括等分葉、毛刺、血管集束、空泡、胸膜凹陷、充氣支氣管征)。術(shù)后病理組織(艾德生物科技有限公司)采用ARMS法檢測(cè)EGFR基因18、19、20、21外顯子突變情況并記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。年齡、直徑、體積計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，分葉、毛刺等計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用受試者工作特征(reiceiver operating charaticristic，ROC)分析GGN直徑、體積鑒別EGFR突變型與野生型最佳臨界值，同時(shí)記錄曲線下面積，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 GGN影像學(xué)分析

57例肺結(jié)節(jié)患者，單發(fā)26例，多發(fā)31例；純磨玻璃結(jié)節(jié)33例，混雜磨玻璃結(jié)節(jié)24例；結(jié)節(jié)直徑0.41～2.90 cm，平均(1.30±0.66)cm；結(jié)節(jié)體積100.10～1809.35 mm3，平均(727.12±408.32)mm3。術(shù)后病理證實(shí)原位腺癌4例，微浸潤(rùn)腺癌10例，浸潤(rùn)性腺癌43例，影像學(xué)邊緣結(jié)構(gòu)及內(nèi)部特征見表1。根據(jù)最新的相關(guān)研究[5]浸潤(rùn)前病變(包括原位腺癌、微浸潤(rùn)腺癌)與浸潤(rùn)性腺癌直徑、體積存在顯著差異(P值分別為0.007、0.011)，當(dāng)直徑≥0.96 cm，體積≥542.00 mm3時(shí)，GGN多表現(xiàn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，曲線下面積分別為0.767、0.740，見圖1。

表1 57例患者磨玻璃結(jié)節(jié)影像學(xué)表現(xiàn)/例

圖1 浸潤(rùn)前病變與浸潤(rùn)性腺癌直徑、體積受試者工作曲線

2.2 EGFR突變檢測(cè)的結(jié)果

依據(jù)EGFR基因檢測(cè)突變的結(jié)果分為突變組及野生型組，突變組36例，男性11例，女性25例；野生型組21例，男性9例，女性12例。單個(gè)位點(diǎn)突變35例，其中19號(hào)位點(diǎn)E19del 18例，21號(hào)位點(diǎn)L858R 11例、L861Q 1例，20號(hào)位點(diǎn)E20ins 4例，18號(hào)位點(diǎn)G719X 1例；多位點(diǎn)突變1例，為20位點(diǎn)T790M合并18位點(diǎn)G719X。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)與EGFR突變的相關(guān)性分析

年齡、性別、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征、充氣支氣管征與磨玻璃結(jié)節(jié)EGFR突變無明顯相關(guān)。結(jié)節(jié)單多發(fā)、分葉、空泡征、直徑、體積及結(jié)節(jié)有無實(shí)性成分與EGFR突變相關(guān)，其中結(jié)節(jié)直徑、體積及有無實(shí)性成分明顯相關(guān)(表2)。繪制直徑的受試者工作曲線(ROC)，曲線下面積AUC=0.904，最佳臨界值1.12 cm，GGN直徑≥1.12 cm時(shí)，判定EGFR為突變型，敏感性和特異性分別為75.00%、100%(圖2)。繪制體積的受試者工作曲線(ROC)，曲線下面積AUC=0.957，最佳臨界值542.00 mm3，GGN體積≥542.00 mm3時(shí)，判定EGFR為突變型，敏感性和特異性分別為91.67%、90.48%(圖3)。

3 討論

低劑量螺旋CT的應(yīng)用使健康體檢人群磨玻璃結(jié)節(jié)的發(fā)現(xiàn)率顯著提高，一般惡性肺結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間>400天，肺結(jié)節(jié)從最初的粗放式邁向了愈來愈精準(zhǔn)的多學(xué)科協(xié)同管理模式[6]。國(guó)內(nèi)外研究[7-8]表明表皮生長(zhǎng)因子在肺腺瘤樣不典型增生-原位腺癌-微浸潤(rùn)腺癌-浸潤(rùn)性腺癌的發(fā)展演變中發(fā)揮重要作用，在正常組織、癌前病變、肺癌組織中表達(dá)逐級(jí)升高，腫瘤生長(zhǎng)與表皮生長(zhǎng)因子受體明顯相關(guān)。同時(shí)在肺腺癌不同組織類型如腺泡型、乳頭型、貼壁型等中EGFR表達(dá)水平存在一定差異[9]，腺泡型EGFR表達(dá)水平最高，而ALK表達(dá)在實(shí)體型表達(dá)最高，了解GGN的生長(zhǎng)特性，有助于進(jìn)一步控制肺癌的臨床進(jìn)展。

圖2 直徑受試者曲線

圖3 體積受試者曲線

既往的研究表明肺腺癌臨床、影像學(xué)、病理表現(xiàn)之間密切相關(guān)，Li等[10]研究發(fā)現(xiàn)綜合磨玻璃結(jié)節(jié)患者年齡(>58.5歲)、血清癌胚抗原水平(>1.970 μg/L)、腫瘤大小(>13.50 mm)、結(jié)節(jié)類型(混合型)和惡性征象(空泡征)傾向診斷為浸潤(rùn)性癌。本研究對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)的影像量化分析顯示浸潤(rùn)前病變(包括原位腺癌、微浸潤(rùn)腺癌)與浸潤(rùn)性腺癌直徑、體積存在顯著差異，當(dāng)直徑≥0.96 cm，體積≥542.00 mm3時(shí)，GGN表現(xiàn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與既往研究[11]較為一致；同時(shí)當(dāng)GGN直徑≥1.12 cm時(shí)，體積≥542.00 mm3時(shí)，判定EGFR為突變型的敏感性和特異性超過70%，與病理類型高度吻合，表明其良好的準(zhǔn)確度。影像學(xué)征象如大小、體積、密度、邊緣特征等在肺腺癌不同病理類型中的差異已得到廣泛證實(shí)[12]，本研究從影像學(xué)征象與EGFR突變相關(guān)的研究顯示年齡、性別、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征、充氣支氣管征與磨玻璃結(jié)節(jié)EGFR表達(dá)無明顯相關(guān)，而多發(fā)結(jié)節(jié)、具備分葉、空泡征、混雜磨玻璃結(jié)節(jié)與EGFR表達(dá)明顯相關(guān)，其中混雜磨玻璃結(jié)節(jié)表現(xiàn)出EGFR高表達(dá)與既往的研究[13-14]：早期肺腺癌中GGO成分占比愈大，EGFR突變率愈高存在差異，可能與本研究中原位腺癌等浸潤(rùn)前病例較少所致。Masaki等[15]研究在男性腺癌患者中吸煙與EGFR突變無明顯相關(guān)，本研究未做進(jìn)一步拓展。

表2 57例肺腺癌患者野生組型與突變組影像學(xué)表現(xiàn)及EGFR突變相關(guān)分析/例

本研究EGFR表達(dá)主要為19、21號(hào)外顯子突變(30例，52.63%)，一項(xiàng)Ⅰ、Ⅱ期肺腺癌的臨床研究認(rèn)為[16]不同EGFR位點(diǎn)的突變患者腫瘤可能存在不同的病理生長(zhǎng)模式，但總生存并沒有顯著差異。目前表現(xiàn)為磨玻璃影的早期肺腺癌EGFR檢測(cè)大部分依賴于手術(shù)標(biāo)本，對(duì)于活檢組織標(biāo)本與手術(shù)標(biāo)本EGFR表達(dá)水平差異，部分學(xué)者[17]認(rèn)為具有高度的一致性。對(duì)于ⅠB期之前的早期肺癌，無論EGFR檢測(cè)狀態(tài)，均不推薦后續(xù)治療，在早期肺癌前瞻性生存數(shù)據(jù)缺乏的背景下，如果能從肺結(jié)節(jié)影像學(xué)的早期特征性表現(xiàn)，來精準(zhǔn)預(yù)測(cè)EGFR表達(dá)狀態(tài)，將為早期肺癌患者提供合適的病情隨訪、診治及監(jiān)測(cè)方案。