孫 健 李 麗 錢 婷 陳薛輝 朱 旭 朱海濤 黃新恩

胃癌死亡率高，已成為導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因之一[1]。胃癌的首選治療方法是手術(shù)切除，但由于胃鏡普查未普及，且胃癌早期并無特異癥狀，所以許多患者出現(xiàn)癥狀后全面檢查甚至發(fā)現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這些患者沒有手術(shù)指征，治療方法主要是全身化療。晚期胃癌患者接受化療的中位生存期為8～12個月，而接受最佳支持治療的患者僅為3～5個月[2]。目前，晚期胃癌一線化療方案仍無定論，一線方案多選擇氟尿嘧啶與鉑類藥物的聯(lián)合化療方案[3]。近年來DOS(多西紫杉醇+替吉奧+奧沙利鉑)方案逐漸被我國臨床醫(yī)生認(rèn)可，廣泛應(yīng)用于晚期胃癌的一線治療。本研究回顧性分析三藥方案DOS一線治療晚期胃癌的療效和安全性，并與SOX兩藥(奧沙利鉑+替吉奧)方案進(jìn)行安全性和有效性的回顧性比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我們回顧性地分析了2013年1月至2016年1月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院接受化療的晚期胃癌患者，入選條件：①不能手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)，病理證實(shí)為胃腺癌，治療前均有可測量或可評估的癌性病灶；②復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的一線化療；③血常規(guī)、血生化，血肝腎功能正常，無化療禁忌證；④KPS評分大于70分；⑤未接受曲妥珠單抗治療。基于治療方案的不同將患者分為兩組，治療組接受DOS方案治療，觀察組接受SOX方案治療。

1.2 治療方法

每次治療前進(jìn)行體格檢查、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血生化檢查，DOS方案治療具體為，第1天多西紫杉醇75 mg/m2靜滴1 h(多西紫杉醇常規(guī)預(yù)處理見既往研究)，奧沙利鉑135 mg/m2加入5%葡萄糖500 ml中靜滴3 h。替吉奧40 mg/m2d1～14天口服，2次/天，每3周1個療程；SOX方案治療具體為，第1天奧沙利鉑135 mg/m2加入5%葡萄糖500 ml中靜滴3 h。替吉奧40 mg/m2d1～14口服，2次/天，每3周1個療程；治療過程中，患者給予預(yù)防性止吐、保肝治療。在治療過程中禁止預(yù)防性使用造血生長因子，除非患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱或4級骨髓抑制。治療一直持續(xù)到疾病進(jìn)展或缺乏臨床益處或毒性難以耐受。在治療結(jié)束時，再次進(jìn)行全血計(jì)數(shù)和生化檢查，并詳細(xì)記錄圍化療期間患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.3 療效及不良反應(yīng)的評價

接受治療的患者每2個周期進(jìn)行1次頭頸胸腹部增強(qiáng)CT檢查，依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病情評估，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和病情進(jìn)展(PD),客觀緩解率RR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)，疾病控制率DCR=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)。進(jìn)展后進(jìn)行治療方案調(diào)整，所有患者2個周期化療后評價近期療效?；熯^程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)根據(jù)不良事件標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTCAE)進(jìn)行分級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行處理，兩組的臨床特征差異、RR、、DCR及不良反應(yīng)的比較采用卡方檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理特征分析

2013年1月至2016年1月收治的91例進(jìn)展期胃癌患者，符合入選條件共有60例晚期胃癌患者，其中男性43例,女性17例。入選DOS組30例,入選SOX組30例。DOS組平均年齡為55.5歲，SOX組平均年齡為63.6歲，SOX組患者的平均年齡較DOS組大，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.065)。兩組均男性占比高，兩組男女構(gòu)成相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.774)。所有患者組織學(xué)證實(shí)為腺癌，以中低分化腺癌為主，所有患者都為晚期，都已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位是腹膜和肝臟，見表1。

2.2 兩組療效比較

所有患者療效均可評價，且所有患者均觀察至疾病進(jìn)展，兩組均無CR患者。DOS 組PR 8例(26.7%)，SD組17例(56.7%)，PD 5例(16.7%)，RR 為26.7%，DCR為83.3%。SOX組PR 5例(16.7%)，SD組17例(56.7%)，PD 8例(26.7%)，RR 為16.7%，DCR為73.3%，DOS組的RR及DCR均高于SOX組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者臨床特征/例

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組不良反應(yīng)相似，主要包括血液學(xué)毒性，如白細(xì)胞下降、血小板下降、貧血、肝功能損害，胃腸道反應(yīng)，外周神經(jīng)毒性。其中白細(xì)胞下降和貧血兩組的發(fā)生率相近，主要是Ⅰ～Ⅱ度下降，但仍有部分患者出現(xiàn)了Ⅲ～Ⅳ度下降，但經(jīng)過積極治療后都可以繼續(xù)化療，SOX組Ⅲ度血小板的發(fā)生率高于DOS組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)。DOS組Ⅰ～Ⅱ度肝功能損害發(fā)生率高于SOX組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.01)。其他不良反應(yīng)(如貧血、外周神經(jīng)毒性及消化道反應(yīng))發(fā)生率兩組相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

胃癌是嚴(yán)重危害人類健康的重要疾病之一，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，接受化療的進(jìn)展期胃癌患者中位生存期比接受最佳支持治療的患者顯著延長[4-5]，同時患者的生活質(zhì)量可得到顯著改善[6-7]。聯(lián)合治療與單藥療法相比具有更高的反應(yīng)率和存活率。然而，一線姑息化療的最佳方案尚未明確確定，而且三藥方案是否比潛在毒性較小的兩藥療法更有效也是1個爭論點(diǎn)。順鉑及氟尿嘧啶(聯(lián)合或不聯(lián)合多西他賽)方案已廣泛應(yīng)用于晚期胃癌的一線治療(參考文獻(xiàn))，替吉奧是一種口服氟尿嘧啶衍生物，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明替吉奧比氟尿嘧啶有更好的療效及安全性[8-9]，Yamada等在2010年進(jìn)行的1項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)表明奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧(SOX)方案較替吉奧聯(lián)合順鉑(CS)方案有類似的有效率但毒副反應(yīng)更小，在晚期胃癌的一線治療中SOX方案可以取代CS方案[10]。近年來多項(xiàng)研究證明，SOX方案在晚期胃癌治療上顯示出良好的有效性及安全性[11-13]。

多西他賽屬于紫杉醇類藥物，應(yīng)用范圍極廣。Eric Van Cutsem在2006年進(jìn)行的The V325三期臨床試驗(yàn)證明多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案可以提高晚期胃癌治療的有效性，使多西他賽成為晚期胃癌治療的新選擇[14]。

在我國，SOX方案已廣泛應(yīng)用于晚期胃癌的治療，是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療之一。多西他賽也是國內(nèi)外治療晚期胃癌的主要藥物之一[15-16]。我們的研究就是分析多西他賽、替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑(DOS)三藥方案與替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑(SOX)方案相比是否有優(yōu)勢。本研究共回顧性分析了60例晚期胃癌患者，其中DOS組30 例，RR為26.7%，DCR為83.3%；SOX組30 例，RR為16.7%，DCR為73.3%。RR及DCR，DOS組稍高于SOX組，我們的結(jié)果提示就DCR及RR兩組比較而言，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，出現(xiàn)這樣的結(jié)果，可能是兩種方案確實(shí)無差異；或者是有差異，因?yàn)榛仡櫺苑治鰳颖举Y料要求在30～100以上，但本研究病例數(shù)為60，相對較少，可能導(dǎo)致真實(shí)差異未顯示出。但三藥聯(lián)合方案(DOS)比兩藥方案(SOX)DCR及RR都高10%，有一定的臨床意義?；熛嚓P(guān)不良反應(yīng)方面，我們著重研究了血液學(xué)毒性及胃腸道反應(yīng)和周圍毒性，血液學(xué)毒性包括白細(xì)胞下降、中性粒細(xì)胞下降、血小板下降、貧血及肝功能損害，分為Ⅰ～Ⅳ度，其中，大部分病人都出現(xiàn)了血液學(xué)毒性，主要為Ⅰ～Ⅱ度，但SOX組Ⅲ度血小板下降發(fā)生率高于DOS組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)，但經(jīng)過使用注射用重組人白介素-11后所有患者血小板均恢復(fù)正常，不影響繼續(xù)化療；周圍神經(jīng)毒性方面兩組病人主要為Ⅰ～Ⅱ度神經(jīng)毒性，未見Ⅲ～Ⅳ神經(jīng)毒性；消化道反應(yīng)方面，兩組亦無明顯差異。本研究結(jié)果提示，DOS 和SOX化療方案治療進(jìn)展期胃癌療效確切，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但DOS組的有效率要高于SOX組，而且SOX組的Ⅲ度血小板下降的發(fā)生率要甚至高于DOS組，基于我們的研究，我們認(rèn)為DOS方案對于晚期胃癌患者的一線治療，療效確切，而且相比SOX組未見不良反應(yīng)率升高，值得擴(kuò)大樣本進(jìn)一步臨床研究。