蔣傳林 田 山 董衛(wèi)國

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，是癌癥相關性死亡的1個主要原因[1]。在我國，男性胃癌患者的死亡率為112.5/10 萬，死亡率居惡性腫瘤的第3位。而女性為50.4/10萬，死亡率居惡性腫瘤的第2 位[2]，僅次于乳腺癌。

高尿酸血癥是尿酸產(chǎn)生增加或排泄減少所引起的1種代謝性疾病[3]。在過去的幾十年里，隨著社會經(jīng)濟的飛速發(fā)展和人群飲食結構的變化，高尿酸血癥的發(fā)病率不斷升高[4]。高尿酸血癥的發(fā)生與遺傳、環(huán)境以及飲食等因素密切相關。大量研究表明高尿酸血癥與心血管疾病、急性腎損傷、慢性腎病及代謝綜合征的發(fā)生密切相關[5-7]。此外，尿酸是1種全身性的抗氧化劑，其氧化應激被認為在癌癥的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用。關于高尿酸血癥對腫瘤患者預后是1種保護性因素還是危險性因素，目前尚無一致意見。本研究旨在探討高尿酸血癥與胃癌預后的相關性，以期從降低尿酸這個角度改善胃癌患者預后。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

胃癌的診斷按照2010年WHO胃腸道腫瘤組織學分類標準對胃癌的診斷、分級進行修訂，診斷意見統(tǒng)一。高尿酸血癥的診斷結合1977年美國風濕病協(xié)會確制定的痛風診斷標準，以及我國診斷高尿酸血癥所確定的診斷標準：男性血清尿酸>417 μmollL(7.0 mg/ml)，女性>357 μmollL(6.0 mg/ml)。此外，依據(jù)相關病程記錄，排除原發(fā)性痛風或慢性腎功能不全導致尿酸升高的患者。

1.2 臨床與病理資料采集

收集2013年1月至2017年1月武漢大學人民醫(yī)院和武漢大學人民醫(yī)院鐘祥醫(yī)院胃腸外科以及消化內(nèi)科經(jīng)病理確診的101例胃癌患者的臨床與病理資料。通過病例系統(tǒng)收集患者資料，包括年齡、性別、組織學分化程度、浸潤深度、病理類型、胃癌最大直徑、淋巴結轉移、TNM分期，收集患者人院時血尿酸的資料。

1.3 隨訪

利用電子病例系統(tǒng)查找聯(lián)系方式及地址，以首次治療作為觀察起點，對治療后出院的患者采用電話每半年隨訪1次或門診隨訪的方式，末次隨訪日期為2017年1月1日。生存時間為人院日期至死亡日期或隨訪結束。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 20.0軟件，計數(shù)資料采用卡方檢驗，應用Kaplan-Meier法對胃癌患者的生存時間進行分析，應用Cox回歸模型對胃癌患者預后因素進行分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 高尿酸血癥與性別、年齡的關系

101例胃癌患者中，血尿酸的平均濃度為(414.70±68.94)μmollL。其中62例合并高尿酸血癥，比率為61.39%，39例血尿酸濃度正常，比率為38.61%。男性患者63例(占62.34%)，女性患者38例(占37.66%)，101例胃癌患者中，高尿酸血癥并無性別差異性(χ2=1.29，P=0.26)。101例胃癌患者年齡在36～83歲，平均為(52.27±11.29)歲，<60歲49例，≥高尿酸60歲52例，高尿酸血癥無年齡差異性(χ2=0.43，P=0.52)。

2.2 高尿酸血癥與胃癌預后的關系

101例胃癌患者均完成了隨訪，隨訪時間為6～48個月，平均時間為(29.14±10.13)個月。通過Kaplan-Meier生存曲線發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥的胃癌患者死亡率高于尿酸正常的患者(見圖1)，經(jīng)Log-Rank檢驗表明差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.012)。通過性別分組發(fā)現(xiàn)，男性高尿酸血癥的患者較尿酸正?；颊叩念A后差(P<0.05)，而女性高尿酸血癥患者較尿酸正?；颊咚劳雎矢?，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖2)。

圖1 101例胃癌患者Kaplan-Meier生存曲線

對年齡、性別、分化程度、浸潤深度、病理類型、胃癌最大直徑、淋巴結轉移和TNM分期等因素進行Cox單因素回歸分析，結果表明胃癌患者預后與血尿酸(P=0.02)、TNM分期(P=0.005)相關，而多因素回歸分析顯示，血尿酸(P=0.03)與TNM分期(P=0.01)是影響胃癌患者預后的獨立危險因素(見表1)。

3 討論

尿酸是機體內(nèi)的嘌呤通過黃嘌呤氧化還原酶(XOR)代謝的終產(chǎn)物，主要由經(jīng)腎臟排泄。以往研究表明，高尿酸血癥與高血壓[8-9]，冠狀動脈粥樣硬化[10]、2型糖尿病[11-13]和代謝綜合征[14]等疾病的發(fā)生密切相關。近年來研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥增加腫瘤患者的發(fā)生率與死亡率[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與胃癌患者預后不良相關，顯著增加胃癌患者的死亡率，與國外大樣本的臨床研究結果一致。Strasak等[16]研究發(fā)現(xiàn)高濃度的血尿酸(>6.71 mg/dL)是腫瘤患者死亡的1個獨立危險因素，且存在劑量-效應關系。此外，在一項納入了475例直腸癌患者的研究中，Yuan等[17]得出高尿酸血癥是直腸癌淋巴結轉移的1個獨立危險因素這一結論，因而合并高尿酸血癥的直腸癌患者預后較差。在一篇關于血尿酸與腫瘤預后的Meta分析中，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與多種腫瘤的死亡率密切相關(RR=1.17,P=0.01)[18]。在一項來自于澳大利亞關于高尿酸血癥與彌漫性大B細胞淋巴瘤患者預后的研究[19]，對納入的539例彌漫性大B細胞淋巴瘤患者進行為期9年的隨訪，結果表明高尿酸血癥是淋巴瘤患者預后不良的一個重要因素。而Taghizadeh等[20]實施的一項納入了4350名男性患者的隊列研究，經(jīng)過38年的隨訪，結果表明高尿酸血癥降低腫瘤患者的死亡風險，認為高尿酸血癥對癌癥患者是1種保護性因素。此外，尚無關于高尿酸血癥降低癌癥患者死亡率的相關報道。

圖2 女性和男性胃癌患者Kaplan-Meier生存曲線

因素 單因素分析Exp(B)95%CIP多因素分析Exp(B)95%CIP性別0.6250.34～1.14 0.09 0.810.44～1.48 0.49年齡1.1840.68～2.07 0.55 Lauren's分型0.9600.55～1.680.88 腫瘤類型0.9600.55～1.680.88 腫瘤直徑1.7600.91～3.38 1.12 分化程度1.4300.81～2.54 0.22 浸潤深度0.8080.45～1.44 0.47 淋巴結轉移1.0800.61～1.920.79 TNM分期2.6101.34～5.010.01 2.341.22～4.730.01高尿酸血癥2.2401.12～4.480.02 2.111.05～4.230.03

高濃度的尿酸參與胃癌的發(fā)生與發(fā)展的具體機制目前尚不明確。機體內(nèi)尿酸通常以單鈉尿酸鹽結晶或可溶性因子兩種形式存在，這兩種形式均可促進炎癥反應?？扇苄阅蛩峥蛇M入細胞內(nèi)激活MAP激酶，進一步激活 NF-кB炎性通路，誘導MCP-1和C-反應蛋白等炎癥介質(zhì)的表達[21]，而單鈉尿酸鹽結晶可被 Toll 樣受體4識別進而促進白細胞產(chǎn)生多種炎細胞因子。此外，C-反應蛋白、脂聯(lián)素以及瘦素等與尿酸共同構成慢性炎癥環(huán)境，長期的慢性炎癥反應可能會促進腫瘤的惡化[3]。細胞外和細胞內(nèi)的尿酸能共同促進腫瘤向高度侵襲性癌癥轉化，細胞內(nèi)高濃度的尿酸增加引起的炎癥應激可能促進其轉化，而細胞外的高濃度的尿酸可進一步刺激腫瘤細胞的增殖、浸潤與轉移，進而形成高度侵略性的腫瘤。此外，多種腫瘤存在黃嘌呤氧化還原酶表達降低甚至缺失的現(xiàn)象[22]，而黃嘌呤氧化還原酶活性的降低可增加腫瘤的演進性并促進其遠處轉移?？梢?，腫瘤細胞黃嘌呤氧化還原酶活性降低與高尿酸血癥共同參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤與轉移，從而增加腫瘤患者的死亡率。

由于本研究為回顧性研究，且樣本量相對較小，難免存在偏倚與局限性。高尿酸血癥是否是胃癌患者預后不良的重要因素，仍需要進一步大樣本高質(zhì)量的研究加以探討?？傊?，大量流行病學資料表明高尿酸血癥與胃癌的發(fā)生與演進相關，探索管理高尿酸血癥的最優(yōu)策略，可能會改善胃癌患者的預后。