劉歡歡，吳勇，李瑩，高向民，周龍，麥勁壯，夏艷杰，曲艷吉，武陽(yáng)豐，劉小清，趙連成

心血管疾病已成為全球范圍內(nèi)主要的公共衛(wèi)生問題，是我國(guó)居民的首要致死原因[1]。研究證實(shí)高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙等是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，高甘油三酯（TG）血癥是血脂異常的常見類型，有研究顯示 TG與心血管疾病密切相關(guān)，是構(gòu)成心血管疾病殘留風(fēng)險(xiǎn)的主要因素之一[2-3]。但血清TG水平升高是否是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議[4]，且相關(guān)研究多來自于西方國(guó)家，國(guó)內(nèi)關(guān)于TG水平與心血管疾病的前瞻性研究相對(duì)較少。因此，本研究利用中美心肺血管疾病流行病學(xué)隊(duì)列研究（中美合作研究）資料，探討血清TG水平與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

研究對(duì)象：中美合作研究是中美兩國(guó)政府的科技合作項(xiàng)目，旨在探討中國(guó)南北方城鄉(xiāng)人群心血管病危險(xiǎn)因素的流行現(xiàn)狀及其影響因素。研究以整群抽樣的方法從北京首鋼工人、北京石景山區(qū)農(nóng)民、廣州造船廠工人和廣州番禺縣農(nóng)民，四組人群中各抽取約2 000人，男女各半，年齡35～59歲，于1983～1984年秋季進(jìn)行基線調(diào)查，具體調(diào)查方法詳見文獻(xiàn)[5]。

基線調(diào)查內(nèi)容：調(diào)查采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化方法，所有調(diào)查人員均經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)并通過考核。調(diào)查內(nèi)容包括問卷調(diào)查，體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。問卷包括收集研究對(duì)象的人口學(xué)特征，疾病史，個(gè)人生活方式（如吸煙、飲酒等）；體格檢查包括身高、體重、血壓等測(cè)量；采集空腹靜脈血測(cè)定血脂，血糖等指標(biāo)。血標(biāo)本檢測(cè)分別由北京和廣州的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室承擔(dān)，測(cè)定方法：血清總膽固醇（TC）用酶法（Boehringer Mannheim Diagnostics試劑盒）測(cè)定；TG用酶法（Abbott Laboratories 試劑盒），分別測(cè)定總甘油濃度和游離甘油濃度，由總甘油中減去游離甘油得到凈TG含量。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）用DS（MW50000，SOCHIBO）-Mg2+沉淀含載脂蛋白（apo）B的脂蛋白，然后用膽固醇酶試劑測(cè)定上清中膽固醇；血糖用酶法測(cè)定[5]。兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室均接受美國(guó)疾病預(yù)防控制中心血脂檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化方案的質(zhì)量控制[6]。

隨訪方法：共有11 336人參加基線調(diào)查，剔除基線時(shí)已患腦卒中、心肌梗死或惡性腫瘤者后，共有11 155人納入前瞻性隨訪隊(duì)列。研究于1987～1988年進(jìn)行第一次隨訪，之后每?jī)赡觌S訪一次，隨訪截止到2005年底，登記并核實(shí)研究對(duì)象心血管事件發(fā)生及死亡情況，包括是否發(fā)生心血管事件或死亡、發(fā)生時(shí)間、發(fā)病癥狀、醫(yī)學(xué)檢查結(jié)果，醫(yī)院證明等。所有收集到的事件均需通過研究設(shè)立的隨訪終點(diǎn)委員會(huì)的復(fù)核，以確認(rèn)研究對(duì)象的疾病診斷結(jié)果。

相關(guān)指標(biāo)及事件定義：吸煙定義為目前吸卷煙或煙葉，且每天＞1支或1 g煙葉；飲酒定義為每周至少飲酒1次并持續(xù)1年以上。研究根據(jù)WHOMONICA的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義心血管事件[7]，本研究以ASCVD作為主要終點(diǎn)事件，其中包括冠心病事件（急性心肌梗死、心原性猝死、慢性冠心病死亡）和致死性、非致死性缺血性腦卒中。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法：本研究按照血清TG水平的四分位數(shù)，將研究對(duì)象分為四組，比較其基線特征，所有統(tǒng)計(jì)分析使用SAS 9.4軟件。計(jì)量資料以±s或中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用單因素方差分析或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Log-rank檢驗(yàn)比較不同TG水平組ASCVD發(fā)生率是否存在差別，并以TG第1分位組為參照，采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，調(diào)整年齡、性別等其他混雜因素后，探討TG與ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及95%可信區(qū)間（CI）。此外，分別計(jì)算四組的TG水平中位數(shù)，并以連續(xù)性變量的形式放入Cox回歸模型中進(jìn)行趨勢(shì)性檢驗(yàn)，分類變量采用Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)。以P＜0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

一般資料：在前瞻性隨訪的11 155人中，有1 709人因血生化指標(biāo)缺失，12人其他關(guān)鍵指標(biāo)缺失而被剔除。最終分析納入的有關(guān)資料完整者共9 434人（其中1～4分位組分別為：2 371人、2 348人、2 364人、2 351人），平均年齡（45.8±6.0）歲，其中男性4 621人（49.0%），城市5 308人（56.3%），北方5 045人（53.5%）；研究對(duì)象的中位血清TG水平為0.95（0.69，1.36）mmol/L。

四組不同TG水平研究對(duì)象基線特征比較（表1）：四組研究對(duì)象的年齡、城市、北方、工作類型、體育鍛煉、吸煙、飲酒等特征比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同血清TG水平各組，體重指數(shù)（BMI），血壓水平，空腹血糖及血脂等指標(biāo)也均存在顯著差異（P＜0.0001）。

四組不同TG水平ASCVD發(fā)生情況（表2、圖1）：對(duì)研究對(duì)象隨訪至2005年底，平均隨訪（19.0±4.0）年后，共發(fā)生ASCVD事件632例（6.70%），其中有182例冠心病事件，468例缺血性腦卒中事件。有584例在隨訪期間因各種原因失訪，失訪率為6.2%，失訪者在失訪前已平均隨訪（13.3±5.8）年。從TG第1分位組到第4分位組，ASCVD的發(fā)病率依次為4.09%（97/2 371）、5.37%（126/2 348）、6.68%（158/2 364）和10.68%（251/2 351），呈明顯上升趨勢(shì)（趨勢(shì)檢驗(yàn)P＜0.001）。由圖1可見，四組不同TG水平ASCVD的Kaplan-Meier曲線變化趨勢(shì)與上述一致，四組的ASCVD累積發(fā)生率也存在顯著差別（Log-rank檢驗(yàn)P＜0.0001）。

表1 研究人群不同血清TG水平基本特征[人（%），±s]

注：TG四分位分組切點(diǎn)值分別為0.69、0.95和1.36 mmol/L。BMI：體重指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；FBG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇。*以中位數(shù)（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

項(xiàng)目 合計(jì) (n=9 434) 第1分位組 (n=2 371)第2分位組 (n=2 348)第3分位組 (n=2 364)第4分位組 (n=2 351) P 值年齡 (歲 ) 45.8±6.0 44.7±6.1 45.6±6.0 46.0±6.0 46.8±5.9 ＜0.0001男性 4 621 (49.0) 1 143 (48.2) 1 161 (49.5) 1 162 (49.2) 1 155 (49.1) 0.8450城市 5 308 (56.3) 1 166 (49.2) 1 280 (54.5) 1 331 (56.3) 1 531 (65.1) ＜0.0001北方 5 045 (53.5) 887 (37.4) 1 141 (48.6) 1 396 (59.1) 1 621 (69.0) ＜0.0001工作類型 ＜0.0001腦力勞動(dòng) 751 (8.0) 160 (6.8) 192 (8.2) 187 (8.0) 212 (9.0)輕體力勞動(dòng) 4 015 (42.6) 896 (37.8) 939 (40.0) 1 007 (42.6) 1 173 (49.9)重體力勞動(dòng) 4 668 (49.5) 1 315 (55.5) 1 217 (51.8) 1 170 (49.5) 966 (41.1)體育鍛煉＜0.0001否7 870 (83.4) 2 056 (86.7) 1 976 (84.2) 1 970 (83.3) 1 868 (79.5)偶爾 689 (7.3) 142 (6.0) 170 (7.2) 169 (7.2) 208 (8.9)經(jīng)常 875 (9.3) 173 (7.3) 202 (8.6) 225 (9.5) 275 (11.7)吸煙 4 186 (44.4) 953 (40.2) 1 030 (43.9) 1 106 (46.8) 1 097 (46.7) ＜0.0001飲酒 2 322 (24.6) 635 (26.8) 579 (24.7) 563 (23.8) 545 (23.2) 0.0240 BMI (kg/m2) 22.0±3.4 20.7±2.6 21.3±3.1 22.2±3.4 23.8±3.4 ＜0.0001 SBP (mmHg) 119.3±19.0 114.9±17.0 117.5±18.1 119.9±19.3 124.9±20.2 ＜0.0001 DBP (mmHg) 77.0±11.6 74.0±10.8 75.6±11.1 77.4±11.5 80.8±11.8 ＜0.0001 FBG (mmol/L) 4.5±1.0 4.4±0.8 4.4±0.9 4.5±1.0 4.8±1.3 ＜0.0001 TC (mmol/L) 4.57±0.98 4.2±0.85 4.42±0.91 4.66±0.95 5.01±1.00 ＜0.0001 TG (mmol/L)* 0.95 (0.69，1.36) 0.56 (0.47，0.62) 0.82 (0.75，0.88) 1.12 (1.03，1.22) 1.79 (1.53，2.29) ＜0.0001 HDL-C (mmol/L) 1.38±0.34 1.46±0.34 1.42±0.34 1.36±0.32 1.28±0.32 ＜0.0001

表2 不同TG水平與ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析[ HR (95%CI) ]

圖1 四組不同甘油三酯水平動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病事件發(fā)生的Kaplan-Meier曲線

不同TG水平四組ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Cox回歸分析（表2）：以TG第1分位組為參照，調(diào)整年齡、性別后（模型1），結(jié)果顯示，隨著血清TG水平的增加，ASCVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈顯著上升趨勢(shì)（趨勢(shì)檢驗(yàn)P＜0.001）。進(jìn)一步調(diào)整吸煙、飲酒、收縮壓（SBP）、空腹血糖、TC及HDL-C等因素后（模型3），TG與ASCVD的關(guān)聯(lián)雖有所減弱，但仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與參照組相比，第2、第3及第4分位組ASCVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為 1.07（0.82～1.40）、1.13（0.86～1.47）和 1.40（1.07～1.82），趨勢(shì)檢驗(yàn)P=0.0038。進(jìn)一步按冠心病事件和缺血性腦卒中分開來看，可見TG與缺血性腦卒中事件呈顯著正相關(guān)（趨勢(shì)檢驗(yàn)P=0.0054），而TG與冠心病事件的關(guān)聯(lián)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本研究利用中美合作研究資料，對(duì)9 434人隊(duì)列人群進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)19年的隨訪，收集隊(duì)列人群心血管事件發(fā)生情況。結(jié)果表明，基線血清TG水平較高組，其ASCVD事件發(fā)生率顯著增加，多因素分析調(diào)整其他主要心血管危險(xiǎn)因素后，血清TG水平與ASCVD事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)。

既往研究認(rèn)為，總血清TC水平升高，主要是血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高是ASCVD發(fā)生的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，因而對(duì)血清LDL-C水平的治療也是作為控制血脂異常的首要目標(biāo)[8]。但研究顯示，即使在達(dá)到血清LDL-C目標(biāo)水平的患者中，仍有心血管事件的殘留風(fēng)險(xiǎn)，這可能與高TG水平有關(guān)[9]。國(guó)外一些研究顯示，血清TG水平與心血管事件顯著相關(guān)[10-12]。來自丹麥Copenhagen City Heart Study的前瞻性研究納入13 981人研究對(duì)象，年齡20～93歲，平均隨訪26年，研究發(fā)現(xiàn)TG與心血管事件及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)，隨著TG水平的增加，研究對(duì)象的缺血性心臟?。↖HD）發(fā)生率呈顯著上升趨勢(shì)，調(diào)整包括TC在內(nèi)的其他因素后，與TG水平最低組（＜1 mmol/L）相比，最高組（TG≥5 mmol/L）的男性人群IHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HR值（95%CI）為1.5（1.0～2.4），女性人群中為2.6（1.2～5.5）[13]。該研究的后續(xù)研究也發(fā)現(xiàn)高TG水平會(huì)增加缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。本研究結(jié)果與上述研究一致，即血清TG水平是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

另外，也有一些研究提出血清TG水平與心血管事件并無獨(dú)立相關(guān)[15-17]。如美國(guó)女性健康研究納入26 509人45歲以上的女性，隨訪11.4年后，有1 001例新發(fā)心血管事件，按TG三分位分組，研究顯示當(dāng)僅在模型中調(diào)整年齡、血壓、吸煙及激素替代治療時(shí)，與第1分位組相比，第3分位組的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了1.23倍（HR=2.23；95%CI:1.82～2.74）；而當(dāng)進(jìn)一步調(diào)整TC、HDL-C水平、胰島素抵抗及BMI 等因素后，血清TG與冠心病事件關(guān)聯(lián)不再顯著（趨勢(shì)性檢驗(yàn)P=0.90）[15]。

2007年發(fā)表的一篇薈萃分析探討TG與冠心病事件的關(guān)系，研究納入了29項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，共262 525人研究對(duì)象，平均年齡56.8歲，平均隨訪12.1年后，共有10 158例冠心病事件發(fā)生，結(jié)果表明當(dāng)調(diào)整年齡、性別、吸煙、血壓、HDL-C等相關(guān)指標(biāo)后，TG第3分位組冠心病事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是第1分位組的 1.72 倍（HR=1.72；95%CI:1.56～1.90），提示血清TG水平是冠心病事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[18]，但該薈萃分析所納入的研究均來自于西方人群。

少數(shù)在亞洲人群中的研究探討TG水平與心血管疾病的關(guān)系[19-21]，如韓國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究納入76 434人研究對(duì)象，研究根據(jù)TG水平分為＜150 mg/dl組和≥150 mg/dl組，當(dāng)在模型中調(diào)整包括LDL-C、HDL-C等相關(guān)混雜因素后，高TG組總心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍顯著增加（HR=1.15；95%CI:1.05～1.27）[20]。我國(guó)王淼等[22]對(duì)30 378人研究對(duì)象隨訪12年，平均年齡46.9歲，隨訪期間共發(fā)生心血管事件810例（包括冠心病事件243例，缺血性腦卒中427例，出血性腦卒中159例），研究以TG四分位分組（切點(diǎn)值為0.81、1.15及1.60 mmol/L），多因素分析結(jié)果顯示TG是冠心病事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以第1分位組為參照，第4分位組冠心病事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了59%（HR=1.59；95%CI:1.03～2.45）。此外，第2、3、4分位組缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR值）則分別為0.93、1.20和0.90（P值均＞0.05），未發(fā)現(xiàn)TG與缺血性腦卒中間存在明顯關(guān)聯(lián)，但該研究并未探討TG與ASCVD的關(guān)系。

冠心病和缺血性腦卒中均是以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)，有著共同的發(fā)病機(jī)制，因此本研究采用冠心病和缺血性腦卒中的聯(lián)合作為主要終點(diǎn)事件，即動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病。結(jié)果表明血清TG與ASCVD事件呈顯著正相關(guān)，進(jìn)一步分別分析血清TG水平與冠心病事件和缺血性腦卒中關(guān)系時(shí)，只發(fā)現(xiàn)TG水平會(huì)顯著增加缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而冠心病事件的發(fā)生率雖然與TG水平有顯著的正關(guān)聯(lián)，但多因素分析時(shí)其關(guān)聯(lián)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平。上述結(jié)果與王淼等[22]的研究結(jié)果不同，其原因尚需進(jìn)一步研究。

基礎(chǔ)研究提示TG可通過一系列直接或間接機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)展。TG輕至中度升高常反映極低密度脂蛋白（VLDL）及其殘粒增多，這些脂蛋白殘粒由于顆粒變小，可透過動(dòng)脈內(nèi)膜，進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)巨噬細(xì)胞識(shí)別清除，進(jìn)而導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成及斑塊的形成和進(jìn)展，進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[23]。另有研究表明，脂蛋白殘?？稍黾踊钚匝醯漠a(chǎn)生，增加血管內(nèi)皮滲透性，促進(jìn)白細(xì)胞粘附因子的表達(dá)，并在高濃度時(shí)引起細(xì)胞損傷和死亡，導(dǎo)致血管損傷及粥樣硬化[24-25]。此外，TG可參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)的激活、促凝及促進(jìn)細(xì)胞凋亡途徑，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病中起著重要作用[26]。

本研究利用的中美合作研究資料，是我國(guó)較早開展的規(guī)范的心血管疾病流行病學(xué)調(diào)查，研究采取嚴(yán)格的調(diào)查方法和質(zhì)量控制措施，且隨訪時(shí)間較長(zhǎng)。然而，本研究也有一定的局限性，研究?jī)H利用一次調(diào)查的血清TG水平作為基線，未考慮血清TG水平變化對(duì)結(jié)局事件的影響，可能會(huì)有一定偏性。

本研究表明血清TG水平與ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈獨(dú)立正相關(guān)。近幾十年來，隨著居民生活方式的改變，血脂水平逐步升高[27]，血脂異常患病率也明顯增加[28]，根據(jù)全國(guó)營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，高TG血癥患病率由2002年的11.9%升至2012年的13.1%，此外，高血清TG血癥是我國(guó)人群血脂異常的主要類型之一[29]。因此對(duì)血脂異常的防治，除了要降低血清LDL-C水平外，也要強(qiáng)調(diào)控制血清TG水平，以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。