江寒沁 關(guān) 鑫

《2018中國(guó)女性生理健康白皮書(shū)》報(bào)告顯示：目前中國(guó)60%以上的女性伴有不同程度的痛經(jīng)。痛經(jīng)如此高發(fā)，治療方法亦繁多，如非甾體類(lèi)抗炎藥、激素療法、手術(shù)、包括中醫(yī)藥在內(nèi)的各類(lèi)替代療法等，同時(shí)研究人員仍在不斷深入研究痛經(jīng)的機(jī)制和治療方法，伴隨著這些臨床研究的大量開(kāi)展，也暴露出來(lái)不少倫理問(wèn)題。眾所周知，倫理審查是科學(xué)研究的護(hù)航者，違背了倫理規(guī)范，臨床研究就容易出現(xiàn)偏差，造成各種各樣的問(wèn)題，我們通過(guò)前期的整理，歸納出痛經(jīng)的臨床科研容易出現(xiàn)倫理問(wèn)題的主要環(huán)節(jié)，例如，受試者招募、知情同意、對(duì)照選擇、患者依從性、研究者資質(zhì)以及中醫(yī)藥特性涉及的倫理問(wèn)題等，并思考了相應(yīng)對(duì)策，為進(jìn)一步規(guī)范痛經(jīng)臨床科研及其倫理審查提供借鑒。

1 痛經(jīng)臨床科研中常見(jiàn)的倫理問(wèn)題

1.1 受試者招募的環(huán)節(jié)

原發(fā)性痛經(jīng)多發(fā)生于13歲～17歲的女性，繼發(fā)性痛經(jīng)則見(jiàn)于絕經(jīng)前的各年齡段。我們發(fā)現(xiàn)，痛經(jīng)臨床科研受試者的設(shè)計(jì)和招募過(guò)程中涉及到生理性和社會(huì)性弱勢(shì)群體的倫理問(wèn)題。對(duì)于16歲以下的未成年患者，作為臨床研究中的生理性弱勢(shì)群體，研究者出于實(shí)際操作便利和安全考慮，會(huì)在納入標(biāo)準(zhǔn)中直接規(guī)避16歲以下的患者，或者會(huì)避免選擇16歲以下的患者參與臨床試驗(yàn)，如此把弱勢(shì)群體排除在臨床試驗(yàn)之外，則難以驗(yàn)證該治療方法在此類(lèi)患者身上的有效性和安全性。為了避免倫理問(wèn)題而拒絕接納弱勢(shì)群體參與臨床試驗(yàn)，恰恰是對(duì)弱勢(shì)群體最大的不公正[1]。另外，在實(shí)際招募環(huán)節(jié)中，為了盡快地招募合格的受試者，有時(shí)會(huì)選擇某公司的雇員或在校學(xué)生參與試驗(yàn)。由于雇員和學(xué)生作為“下屬人群”，屬于社會(huì)性的弱勢(shì)人群，她們的地位和從屬關(guān)系使她們?cè)谧龀鲞x擇決定時(shí)更有可能受到不良的影響或過(guò)度的壓力。

1.2 知情同意的環(huán)節(jié)

知情同意是研究者充分告知受試者試驗(yàn)的相關(guān)信息，受試者自愿表達(dá)其參加該項(xiàng)試驗(yàn)的意愿，并在知情同意書(shū)上簽署姓名和日期的過(guò)程，包括在研究過(guò)程中，一旦出現(xiàn)可能影響受試者決定是否繼續(xù)研究的新信息，應(yīng)當(dāng)及時(shí)告知受試者，使之重新做出判斷?，F(xiàn)實(shí)中，大多數(shù)的痛經(jīng)臨床科研都存在知情同意書(shū)中有關(guān)妊娠內(nèi)容告知不充分以及知情同意過(guò)程完整性不夠的倫理問(wèn)題。

國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理準(zhǔn)則》規(guī)定，對(duì)于婦女參加的臨床研究，申辦者或研究者應(yīng)以妊娠試驗(yàn)確認(rèn)可能的受試對(duì)象未受孕，并在研究開(kāi)始之前采取有效的避孕方法。痛經(jīng)臨床研究往往明確孕婦不能參與試驗(yàn)，研究者、倫理審查機(jī)構(gòu)等也對(duì)篩選期的早孕檢查關(guān)注度較高，但對(duì)治療期妊娠的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)卻普遍不高。針對(duì)妊娠該采取哪些避孕措施、意外懷孕如何處理等問(wèn)題作為知情同意書(shū)中必須強(qiáng)調(diào)的重要內(nèi)容，在目前大多數(shù)的痛經(jīng)臨床科研的知情同意書(shū)中普遍缺失或不完善。研究者應(yīng)在知情同意書(shū)中詳細(xì)列出試驗(yàn)過(guò)程中可使用的有效避孕方法，受試者可以根據(jù)自身的情況進(jìn)行自主選擇，從而達(dá)到研究者和受試者在避孕方式選擇上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一[2]。同時(shí)，知情同意書(shū)中給予充分的妊娠告知，便于受試者權(quán)衡利弊，對(duì)是否參加試驗(yàn)作出理性抉擇。而隨訪期的妊娠檢查的設(shè)置可針對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中懷孕的情況采取及時(shí)、合理的措施，更好地保障受試者權(quán)益。

痛經(jīng)發(fā)生率雖然高，卻非危急重癥，患者往往不愿意冒風(fēng)險(xiǎn)使用未明確的治療方法。實(shí)際操作中，研究者為了獲得更高的試驗(yàn)參與率，會(huì)把臨床研究作為常規(guī)治療介紹給患者，向其隱瞞其他常規(guī)的治療手段；或未明確告知臨床研究可能發(fā)生的不良反應(yīng)。此外，在研究過(guò)程中對(duì)于某些受試者，可能出現(xiàn)一些新的情況，使其繼續(xù)參與該研究變得值得商榷，例如，有些受試者癥情改變，有其他更為適合的治療手段，但研究者為了獲得較高的試驗(yàn)完成率，有意或無(wú)意地不進(jìn)行再次知情告知。事實(shí)上，內(nèi)容充分的知情告知和完整研究過(guò)程中的知情同意，不僅保障患者的權(quán)益，也降低研究者的風(fēng)險(xiǎn)。因此，研究者一定要告知病人目前成熟的治療方法、正在研究的治療方法有哪些受益和風(fēng)險(xiǎn)，要客觀地給患者分析參加該研究的利與弊，由患者自己做出是否參加的選擇；并在研究過(guò)程中對(duì)于出現(xiàn)的新信息和新情況，做好再次的知情同意。

1.3 對(duì)照選擇的倫理問(wèn)題

臨床研究設(shè)立對(duì)照組，一般可用臨床公認(rèn)有效的用藥方案或者是載入《中國(guó)藥典》的代表性的藥物，對(duì)于輕癥或功能性疾病也可使用安慰劑作為對(duì)照。

目前痛經(jīng)臨床科研所選用的對(duì)照，既可見(jiàn)到西藥或中藥的陽(yáng)性對(duì)照，也可見(jiàn)到安慰劑對(duì)照，或者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上使用安慰劑。采用陽(yáng)性對(duì)照，符合臨床研究倫理，但是為了檢測(cè)試驗(yàn)藥物與陽(yáng)性對(duì)照之間的療效差別，需要較大的樣本，這對(duì)于一些非多中心的、小課題的、經(jīng)費(fèi)有限的痛經(jīng)臨床科研項(xiàng)目而言則存在著一定的困難。采用安慰劑，則有可能以較小的樣本獲取試驗(yàn)藥物的療效和安全性信息，如外用貼劑的痛經(jīng)科研臨床，選用與藥物一致的輔料制成的空白貼劑作為對(duì)照，有利于判斷受試者治療前后的變化是由試驗(yàn)藥物引起的，而不是其他原因引起；然而痛經(jīng)治療因?yàn)榇嬖谟行幬?，可以給受試者帶來(lái)一定的益處，這時(shí)再用安慰劑對(duì)照，則存在倫理問(wèn)題。在這種情況下，倫理審查應(yīng)特別關(guān)注臨床研究方案是否有研究過(guò)程中的應(yīng)急預(yù)案，尤其是安慰劑組中若受試者出現(xiàn)過(guò)度痛苦或不適的表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)允許受試者服用止痛藥，讓其退出試驗(yàn)。

1.4 患者依從性的倫理問(wèn)題

依從性是指納入觀察的研究對(duì)象，按照研究設(shè)計(jì)，進(jìn)行服藥、膳食管理、活動(dòng)等行為的依從程度。影響依從性的因素可分為非治療相關(guān)因素和治療相關(guān)因素。非治療相關(guān)因素包括醫(yī)生的權(quán)威性，疾病的嚴(yán)重程度，患者的受教育程度、年齡、是否有其他合并疾病、居住狀況等。如果痛經(jīng)疼痛程度及不適癥狀并不嚴(yán)重，受試者可能會(huì)根據(jù)自己以往的經(jīng)驗(yàn)私自調(diào)整或者遺忘用藥，而疼痛程度高及不適癥狀較嚴(yán)重的受試者，則更傾向于依從醫(yī)生的建議。另外，治療方式的復(fù)雜程度、治療方法的主觀感受、起效早晚、不良反應(yīng)的可耐受程度等治療相關(guān)因素也會(huì)影響患者的依從性。例如，某研究方案治療組于每次月經(jīng)前10天，采取藥水罐聯(lián)合中藥方進(jìn)行火罐療法，隔日1次，每月5次，連續(xù)3個(gè)月；首先，痛經(jīng)患者常伴有月經(jīng)提前或延后的癥狀，這就給研究者和受試者準(zhǔn)確知道哪天開(kāi)始治療帶來(lái)難度，其次，這樣的治療方式要求受試者定期到門(mén)診治療，與常規(guī)治療相比額外的就診次數(shù)、治療方式的可耐受程度等，都會(huì)一定程度地影響受試者的依從性。因此，對(duì)痛經(jīng)治療方案依從性的評(píng)價(jià)本身，也應(yīng)納入治療方案的評(píng)價(jià)體系內(nèi)。筆者認(rèn)為在痛經(jīng)的研究中，在臨床科研的科學(xué)性和嚴(yán)格依從臨床方案的倫理性之間，應(yīng)當(dāng)找到平衡點(diǎn)。

1.5 研究人員資質(zhì)的倫理問(wèn)題

臨床醫(yī)生作為科研項(xiàng)目的研究者，其精力和時(shí)間有限，承擔(dān)的臨床科研任務(wù)有許多難以保障的因素。尤其是院內(nèi)臨床科研項(xiàng)目，因其課題小、經(jīng)費(fèi)少，研究者的重視程度和投入熱情明顯不足[3]。痛經(jīng)為臨床常見(jiàn)病，因此容易對(duì)研究者的資質(zhì)不那么重視，如部分研究者對(duì)涉及人的生物醫(yī)學(xué)臨床科研項(xiàng)目的倫理意識(shí)不強(qiáng)，對(duì)保護(hù)受試者缺乏自發(fā)的責(zé)任意識(shí)；有的研究者甚至未接受過(guò)倫理知識(shí)培訓(xùn)。此外，在痛經(jīng)臨床試驗(yàn)過(guò)程中，也存在由臨床護(hù)士或者醫(yī)學(xué)生代替研究者完成部分工作的現(xiàn)象。以上對(duì)資質(zhì)的忽視，容易造成受試者權(quán)益保障受損、給研究者及機(jī)構(gòu)帶來(lái)不必要糾紛的潛在風(fēng)險(xiǎn)等相關(guān)的問(wèn)題。

1.6 中醫(yī)藥研究的倫理問(wèn)題

中醫(yī)藥在痛經(jīng)臨床治療的個(gè)案方面有許多行之有效的方法，如針灸、推拿、中藥口服及外用等，在痛經(jīng)急性癥狀改善及遠(yuǎn)期療效方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，然而國(guó)際上認(rèn)可的循證醫(yī)學(xué)所要求的大樣本、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)證據(jù)尚較為缺乏，究其原因在于目前大部分臨床研究的質(zhì)量不盡如人意，如研究方法上的缺陷，臨床研究為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，即使是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，也缺乏樣本量計(jì)算、盲法評(píng)價(jià)等[4]，使其在有效性和安全性方面，難以得出令人信服的結(jié)論。中醫(yī)藥痛經(jīng)臨床科研所涉及的診斷與辨證標(biāo)準(zhǔn)多參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、教材或論著等，也有自擬[5]，這就導(dǎo)致了證型的不規(guī)范，增加了不“對(duì)證”的風(fēng)險(xiǎn)。一方面，不“對(duì)證”的所謂中醫(yī)藥研究，不僅沒(méi)有意義，還會(huì)使受試者面對(duì)額外的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，痛經(jīng)屬于中醫(yī)“經(jīng)行腹痛”的范疇，包括西醫(yī)原發(fā)性痛經(jīng)、盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌腺癥等，臨床科研方案中容易出現(xiàn)雖有證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)病的診斷反而不夠細(xì)化和規(guī)范的問(wèn)題，使得觀察病例具有選擇性、主觀性、局限性。

2 保護(hù)受試者的相關(guān)對(duì)策

基于以上分析，研究者必須自覺(jué)學(xué)習(xí)和遵守倫理準(zhǔn)則；倫理委員會(huì)應(yīng)采取相關(guān)措施，加強(qiáng)與科研、醫(yī)療部門(mén)的溝通、合作，增強(qiáng)倫理過(guò)程管理；倫理審查要與科學(xué)審查形成合力，共同維護(hù)受試者的權(quán)益。

2.1 加強(qiáng)受試者招募環(huán)節(jié)的管理

招募對(duì)象的選擇非常重要，直接關(guān)系到整個(gè)臨床研究是否具有科學(xué)價(jià)值。既要重視未成年人或者其他弱勢(shì)群體的保護(hù)，又不能刻意地把她們排除在研究之外。關(guān)鍵是納入弱勢(shì)人群作為受試者之后，研究者有沒(méi)有采取相應(yīng)的措施，去保護(hù)那些弱勢(shì)人群。例如，如果招募在校女學(xué)生作為受試者的時(shí)候，招募人不可以是她們的班主任；某單位的主管也不適合去招募其下屬員工參加臨床試驗(yàn)。主要目的是規(guī)避從屬關(guān)系帶來(lái)的不良影響。而招募未成年人的時(shí)候，由于其理解能力的有限，招募過(guò)程一定要有其法定監(jiān)護(hù)人在場(chǎng)。

2.2 完善知情同意的過(guò)程，提高受試者的依從性

知情同意書(shū)中要充分體現(xiàn)知情和告知，明確表明受試者在任何時(shí)間都可退出試驗(yàn)。另外，做好知情同意不僅可以讓受試者的權(quán)益得到保障，還可以在一定程度上提高有效入組的受試者數(shù)及其依從性，同時(shí)也可以降低研究者風(fēng)險(xiǎn)。痛經(jīng)臨床研究的受試者以門(mén)診患者為主，為使受試者更好地依從方案，可以借助現(xiàn)代通訊手段，如APP，微信群等，在醫(yī)生、護(hù)士和受試者之間建立良性信息反饋體系，健康宣教痛經(jīng)知識(shí)，提醒患者用藥，及時(shí)做好醫(yī)患溝通。對(duì)于未成年人的受試者，其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意固然不可或缺，但值得注意的是，由于十二三歲以上的未成年人，已經(jīng)具備基本的判斷和理解能力，因此其本人的同意也非常重要，千萬(wàn)不能有了其監(jiān)護(hù)人的同意，就忽視了未成年人本人的意愿，其實(shí)是二者缺一不可的。

2.3 多部門(mén)協(xié)作，提高跟蹤審查質(zhì)量

倫理委員會(huì)應(yīng)加強(qiáng)與科研管理部門(mén)之間的溝通、交流，對(duì)項(xiàng)目的實(shí)施進(jìn)行持續(xù)的跟蹤審查，加強(qiáng)現(xiàn)場(chǎng)檢查的力度，檢查試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究人員實(shí)施試驗(yàn)的具體情況，受試者有無(wú)發(fā)生不良反應(yīng)等，保障倫理審查的全程性，通過(guò)行政干預(yù)的手段對(duì)臨床科研項(xiàng)目的實(shí)施過(guò)程進(jìn)行持續(xù)監(jiān)管，以降低受試者、倫理委員會(huì)以及可能給醫(yī)院帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，使醫(yī)學(xué)臨床研究成果更加科學(xué)權(quán)威[6]。舉例來(lái)說(shuō)，上海曙光醫(yī)院倫理委員會(huì) 2003 年率先推出了“倫理查房”制度，并獲得全國(guó)醫(yī)學(xué)人文管理榮譽(yù)獎(jiǎng)、上海市衛(wèi)生系統(tǒng)精神文明創(chuàng)新獎(jiǎng)等多項(xiàng)榮譽(yù)，多年實(shí)踐積累了較多的經(jīng)驗(yàn)。倫理委員會(huì)牽頭，聯(lián)合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理辦公室、科技處以及醫(yī)療部門(mén)，對(duì)容易出現(xiàn)倫理問(wèn)題的科研項(xiàng)目所在科室進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，主要從保護(hù)受試者的角度，檢查研究執(zhí)行的情況以及研究人員對(duì) 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范、倫理指南和倫理委員會(huì)要求的依從性等。

2.4 注重科學(xué)審查與倫理審查的相互配合

針對(duì)痛經(jīng)的臨床研究中對(duì)照組的設(shè)置、患者依從性等倫理問(wèn)題，筆者認(rèn)為要注重科學(xué)審查與倫理審查的相互配合。要充分理解不科學(xué)即為不倫理的?？茖W(xué)審查和倫理審查，二者有分工和側(cè)重。倫理審查的著眼點(diǎn)是主動(dòng)地維護(hù)受試者安全，倫理審查不僅注重對(duì)是否維護(hù)受試者權(quán)益的形式層面的審查，而且重視對(duì)維護(hù)受試者權(quán)益的內(nèi)容的審查[7]。這就要求倫理審查與科學(xué)審查在方法、途徑上要相互借鑒、相互配合。只有這兩方面兼顧得當(dāng)，才能最好地保障臨床研究的質(zhì)量。

2.5 加強(qiáng)中醫(yī)藥倫理審查

對(duì)于中醫(yī)藥治療痛經(jīng)的臨床科研的倫理審查，必須堅(jiān)持中醫(yī)藥研究的“對(duì)證”原則，痛經(jīng)的臨床研究要按照統(tǒng)一的中醫(yī)辨證原則設(shè)計(jì)，“對(duì)證”與否直接關(guān)系到研究中受試者權(quán)益的維護(hù)。項(xiàng)目開(kāi)始前的倫理審查以及項(xiàng)目進(jìn)行過(guò)程中的跟蹤審查要關(guān)注中醫(yī)專(zhuān)業(yè)研究者參與的實(shí)際可行性。另外，中醫(yī)藥研究所具有的堅(jiān)實(shí)的臨床基礎(chǔ)是受試者安全的重要保障，因此倫理審查還要注重項(xiàng)目臨床基礎(chǔ)的審查[8]。這就要求，痛經(jīng)中醫(yī)藥臨床科研倫理審查必須要有具有婦科及中醫(yī)藥背景的委員在場(chǎng)，從專(zhuān)業(yè)角度，切實(shí)保護(hù)受試者的權(quán)益與安全。

3 結(jié)語(yǔ)

痛經(jīng)并非危急重癥，但我們不能忽視其臨床研究的倫理審查，面對(duì)痛經(jīng)臨床科研項(xiàng)目日益增多的現(xiàn)狀，研究者、倫理委員會(huì)以及科研主管部門(mén)要認(rèn)真對(duì)待并解決臨床研究中出現(xiàn)的各種倫理問(wèn)題，也只有如此嚴(yán)格要求方能切實(shí)提高臨床研究人員的倫理意識(shí)，更好地保障臨床研究中受試者的安全與權(quán)益，才能獲得規(guī)范的、高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)，不斷推動(dòng)痛經(jīng)相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域科學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展。