張玉龍，曾 焱，成黎明，謝 超，苗 瓊，陳春燕

(昆明市兒童醫(yī)院麻醉科，昆明 650034)

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)指早產(chǎn)兒未血管化的視網(wǎng)膜暴露于高濃度氧，引起毛細血管內(nèi)皮細胞損傷和血管閉塞，刺激纖維血管組織增生，輕者引起斜視、弱視等并發(fā)癥，重者可引起牽拉性視網(wǎng)膜脫離，甚至失明。1942年，ROP由Terry首先報道，1984年由世界眼科學會正式命名為ROP[1-2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，ROP已成為世界范圍內(nèi)小兒失明的主要原因，占兒童致盲原因的6%～18%[3]。隨著我國助孕醫(yī)學的發(fā)展以及高齡產(chǎn)婦的增加和二胎政策的放開，早產(chǎn)兒出生率呈上升趨勢，每年有300 000～400 000早產(chǎn)兒發(fā)生ROP，20 000～30 000患兒存在失明風險，早產(chǎn)兒胎齡越小，體重越低，發(fā)生ROP的概率越高[4]。根據(jù)中國ROP篩查指南，出生孕周<32周或體重<2 000 g可作為ROP的篩查標準，篩查時間為出生后4～6周或矯正胎齡31～32周開始[5]。早產(chǎn)兒體重低，各器官發(fā)育不全，免疫力低，當機體受到缺氧、疼痛、手術(shù)等傷害性刺激時，會發(fā)生一系列的應(yīng)激反應(yīng)，嚴重時可危及生命。ROP的發(fā)生與吸氧密切相關(guān)，故應(yīng)警惕大多數(shù)被救治的早產(chǎn)兒發(fā)生ROP的可能[6]。ROP病情進展迅速，有效治療時間窗短，應(yīng)早期篩查，早期治療。目前，激光光凝術(shù)是ROP的有效治療手段，李曼紅等[7]對激光光凝術(shù)治療ROP的臨床研究發(fā)現(xiàn)，激光光凝術(shù)可治療閾值前Ⅰ型和閾值期的ROP。ROP激光光凝術(shù)操作非常精細，需要在麻醉下實施，且要求術(shù)后患兒盡可能地快速蘇醒回病房，但早產(chǎn)兒的生理特點給麻醉帶來了很大的挑戰(zhàn)和困難?，F(xiàn)對ROP激光光凝術(shù)的麻醉方法及麻醉藥物的選擇予以綜述，以期為臨床提供幫助。

1 麻醉方法的選擇

1.1表面麻醉 1993年，英國開始在麻醉下治療ROP[8]。Jalali等[9]最初采用眼的表面麻醉，由助手固定患兒頭部，但因鎮(zhèn)痛不全術(shù)中患兒哭鬧、掙扎等應(yīng)激反應(yīng)強烈，手術(shù)操作風險極大，且患兒術(shù)后有發(fā)生心肺并發(fā)癥的可能；之后出現(xiàn)了基礎(chǔ)麻醉下實施的表面麻醉，但麻醉可控性差，若基礎(chǔ)麻醉藥物劑量不足或表面麻醉效果不佳，仍會出現(xiàn)與單純表面麻醉相同的情況；若基礎(chǔ)麻醉藥物劑量過高，可導致患兒呼吸道梗阻，甚至呼吸停止，危及生命。

1.2全身麻醉 隨著國內(nèi)外ROP激光光凝術(shù)的發(fā)展，表面麻醉逐漸被摒棄，全身麻醉成為最佳選擇。隨著麻醉技術(shù)的發(fā)展，采用嗎啡、嗎啡/芬太尼聯(lián)合等鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的全身麻醉方法相繼出現(xiàn)[10-11]。Jiang等[12]對表面麻醉、全身麻醉機控呼吸和靜注芬太尼機控呼吸進行對比發(fā)現(xiàn)，表面麻醉組術(shù)中術(shù)后的心肺并發(fā)癥較多，全身麻醉(全身麻醉藥+肌松藥)機控呼吸組及靜注芬太尼機控呼吸組均能保證麻醉安全，但有部分病例術(shù)后拔管延遲，芬太尼組術(shù)中術(shù)后鎮(zhèn)痛確切。另有研究顯示，全身麻醉在激光治療量、治療總時間、激光誤打總數(shù)、角膜水腫和安全性等方面均優(yōu)于表面麻醉[13]。

目前，ROP激光光凝術(shù)的麻醉方法主要包括全憑靜脈麻醉、全憑吸入全身麻醉以及靜吸復(fù)合麻醉。七氟烷在小兒麻醉中的效果顯著，在早產(chǎn)兒吸入麻醉中的應(yīng)用廣泛，具有不可替代的優(yōu)勢。朱詩利等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，ROP激光光凝術(shù)時全憑七氟烷麻醉較靜脈誘導后七氟烷維持麻醉的效果好，但少數(shù)全憑七氟烷麻醉患兒出現(xiàn)插管反應(yīng)，加深麻醉、解痙治療后緩解，但有少數(shù)患兒在術(shù)畢蘇醒時發(fā)生不良反應(yīng)。Sato等[15]觀察比較5家醫(yī)院局部麻醉、靜脈注射噴他佐辛或芬太尼麻醉、吸入七氟烷麻醉發(fā)生的疼痛反應(yīng)、生命體征和不良事件發(fā)現(xiàn)，吸入七氟烷麻醉的疼痛反應(yīng)最少、生命體征最平穩(wěn)、不良事件最少。因此，早產(chǎn)兒麻醉離不開七氟烷吸入麻醉，以七氟烷吸入為主，但復(fù)合不同靜脈麻醉藥物的差異還需進一步研究。

全身麻醉的氣道控制極其重要。早產(chǎn)兒使用全身麻醉藥物后較清醒時更易出現(xiàn)呼吸道梗阻，甚至呼吸停止。與氣管插管相比，患兒短小手術(shù)麻醉中放置喉罩的應(yīng)激反應(yīng)減小，圍術(shù)期血流動力學更為平穩(wěn)，術(shù)后蘇醒時間明顯縮短，發(fā)生呼吸道并發(fā)癥的可能性降低，對于存在困難氣道的患兒，放置喉罩較氣管插管更簡便。早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)發(fā)育差，肺泡不成熟，容易并發(fā)肺不張、肺炎及急性呼吸窘迫綜合征等并發(fā)癥，放置喉罩不僅可以減少氣道損傷，還可大大降低肺部并發(fā)癥的發(fā)生率。姜柏林等[16]建議在嬰幼兒和早產(chǎn)兒眼科玻璃體及視網(wǎng)膜手術(shù)中采用七氟烷誘導下保留自主呼吸的喉罩壓力支持通氣。Wanous等[17]對新生兒中放置喉罩可行性的全國性多中心隨機對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)新生兒能夠在35 s內(nèi)一次性成功置入喉罩，心率和氧飽和度與基礎(chǔ)值的變化很小；與氣管插管相比，喉罩置入技術(shù)更容易掌握。喉罩麻醉時，需要密切監(jiān)測呼氣末二氧化碳濃度，并需防止麻醉過淺造成的喉痙攣。由于我國地域和經(jīng)濟條件的限制，絕大多數(shù)早產(chǎn)兒手術(shù)時還是采用氣管插管。表淺麻醉下的氣管插管可導致血壓升高、心動過緩、氧飽和度明顯下降，甚至氣道損傷等不良反應(yīng)；且多次插管發(fā)生以上不良反應(yīng)的概率大大增加，每次插管生理參數(shù)均會出現(xiàn)顯著紊亂，嘗試的次數(shù)與患兒損傷和缺氧的程度以及插管的成敗關(guān)系密切[18]。由于早產(chǎn)兒頭部較小且易晃動、上氣道軟組織易堵塞氣道、喉頭位置高、會厭呈U形等均可影響氣管插管操作，因此，行氣管插管前應(yīng)做好充分準備(適合的直喉鏡片、彎喉鏡片、各型號氣管導管以及管芯)，由熟練的麻醉醫(yī)師操作，以保證1次插管成功，減小對患兒的影響。

2 麻醉藥物的選擇

2.1吸入麻醉藥 七氟烷作為吸入麻醉藥，具有誘導迅速、消除迅速、麻醉效能強、可控性好等優(yōu)點，最適合小兒麻醉。七氟烷為無色透明液體，芳香味，不溶于水，血/氣分配系數(shù)小，起效快，對氣道刺激小，較其他吸入麻醉藥更適用于新生兒和早產(chǎn)兒的麻醉。早產(chǎn)兒機體各系統(tǒng)器官發(fā)育不全，藥物血漿半衰期長，經(jīng)肝腎代謝藥物在體內(nèi)消除慢。靜脈麻醉藥使用過多會影響早產(chǎn)兒的蘇醒時間和蘇醒質(zhì)量，導致術(shù)畢拔管困難，多數(shù)患兒需帶氣管導管送至重癥監(jiān)護病房繼續(xù)治療，既增加了早產(chǎn)兒氣道損傷和肺部感染的風險，又增加了患兒家庭的經(jīng)濟負擔。七氟烷主要經(jīng)肺排出，新生兒應(yīng)用的安全性高，蘇醒迅速[19]。王強等[20]的研究顯示，早產(chǎn)兒吸入6%七氟烷誘導至意識消失后，調(diào)整呼氣末七氟烷濃度，維持15 min，行氣管插管，平穩(wěn)氣管插管時的七氟烷最低肺泡有效濃度為2.55%，可有效避免嗆咳、喉痙攣及插管失敗。此外，胎齡<37周早產(chǎn)兒平穩(wěn)氣管拔管時，七氟烷的最低肺泡有效濃度為1.43%[21]。七氟烷可減少視網(wǎng)膜中央動脈的血液供應(yīng)，明顯降低眼內(nèi)壓，并可在一定程度上抑制早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變。Kim等[22]通過對小鼠視網(wǎng)膜病變模型的研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子表達抑制視網(wǎng)膜血管的生成，有助于手術(shù)的成功。ROP患兒行玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗時，也采用七氟烷麻醉[23]。但是，部分全憑七氟烷吸入麻醉氣管插管患兒術(shù)畢蘇醒拔除氣管導管時，可發(fā)生不同程度的喉痙攣或術(shù)后躁動，需要靜脈注射麻醉藥(如丙泊酚)加深麻醉，消除以上不良反應(yīng)。

2.2鎮(zhèn)痛藥(阿片類藥物) 阿片類藥物較七氟烷更早應(yīng)用于ROP激光光凝術(shù)。術(shù)中眼瞼牽開器對鞏膜的壓迫以及激光對視網(wǎng)膜的刺激等都會造成不同程度的疼痛，合理應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥可以避免疼痛引起的不良應(yīng)激反應(yīng)。嗎啡和芬太尼最早應(yīng)用于ROP激光光凝術(shù)，具有很好的鎮(zhèn)痛效果，但可導致患兒呼吸抑制，呼吸延遲恢復(fù)，術(shù)后需要呼吸機輔助呼吸，限制了其臨床應(yīng)用。隨著麻醉藥物的發(fā)展，不良反應(yīng)小、消除快、短效的阿片類藥物相繼出現(xiàn)，其中舒芬太尼和瑞芬太尼的應(yīng)用最多。

2.2.1舒芬太尼 舒芬太尼主要激動μ型阿片受體，易通過血腦屏障，鎮(zhèn)痛效果好、持續(xù)時間長，相同鎮(zhèn)痛效應(yīng)的呼吸抑制作用較其他阿片類藥物小。Liang等[24]將舒芬太尼應(yīng)用于小兒眼科手術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中血流動力學平穩(wěn)，鎮(zhèn)痛效果顯著，術(shù)畢患兒蘇醒迅速。Lili等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，采用0.1 μg/kg的舒芬太尼復(fù)合七氟烷麻醉，不僅可達到良好的麻醉效果，還能抑制七氟烷的術(shù)后煩躁。但早產(chǎn)兒由于呼吸中樞及肺發(fā)育不全，應(yīng)用舒芬太尼具有一定的風險，術(shù)后大多需要長時間復(fù)蘇或帶氣管導管送至監(jiān)護室繼續(xù)呼吸治療，對于順利拔除氣管導管者，也必須嚴密監(jiān)測患兒的呼吸情況，預(yù)防呼吸暫停發(fā)生。Hronová等[26]對早產(chǎn)兒輸注舒芬太尼和咪達唑侖的研究表明，舒芬太尼的累積劑量和長期治療可顯著增加其發(fā)生戒斷綜合征的風險，因此需要控制用量或應(yīng)用時間。

2.2.2瑞芬太尼 瑞芬太尼為μ型阿片類受體激動劑，起效快，靜脈注射1 min內(nèi)可達有效濃度，消除半衰期短，患兒蘇醒快，可安全用于新生兒及早產(chǎn)兒的手術(shù)麻醉、疾病治療及重癥監(jiān)護病房的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。瑞芬太尼不依賴肝腎代謝，主要由血液和組織中的非特異性酯酶水解，體內(nèi)無蓄積。李立晶等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，與單純七氟烷麻醉相比，新生兒全身麻醉術(shù)畢前約15 min停用瑞芬太尼，術(shù)畢時停用七氟烷的術(shù)后拔管時間無差別。Demirel等[28]對應(yīng)用瑞芬太尼ROP激光光凝術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，即使以(0.4±0.1) μg/(kg·min)的平均速率連續(xù)輸注瑞芬太尼，低血壓和心動過緩等不良反應(yīng)也很少發(fā)生。當瑞芬太尼以0.33 μg/(kg·min)的輸注速率與七氟烷聯(lián)合應(yīng)用時，麻醉效果滿意，并可減少吸入麻醉藥的用量，不良反應(yīng)少[27]。瑞芬太尼常見的不良反應(yīng)包括心動過緩和肌肉強直，但安全劑量內(nèi)一般不會引起嚴重的心動過緩，它是對心血管系統(tǒng)抑制最輕微的阿片類藥物。de Kort等[29]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用瑞芬太尼誘導氣管插管時，靜脈快速注射會引發(fā)早產(chǎn)兒與新生兒的胸壁僵硬，引起通氣困難，需要復(fù)合七氟烷或丙泊酚才能達到完成插管的更好的鎮(zhèn)靜條件。此外，需注意瑞芬太尼較其他阿片類藥物更易誘發(fā)痛覺過敏。

2.3氯胺酮 氯胺酮為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，一直作為傳統(tǒng)的經(jīng)典小兒全身麻醉用藥。氯胺酮可以增強早產(chǎn)兒交感神經(jīng)興奮作用，可預(yù)防未成熟的心血管系統(tǒng)血液的左向右分流，并增強呼吸道的擴張作用，但給予氯胺酮后患兒的蘇醒時間延長，且導致氣道分泌物增加，增加呼吸道不良事件的發(fā)生風險。有實驗研究表明，氯胺酮能誘導未成熟腦中的神經(jīng)元細胞死亡，對發(fā)育中大腦產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，進一步改變大腦的結(jié)構(gòu)和功能[30]。因此，目前大多數(shù)早產(chǎn)兒和新生兒都不建議給予氯胺酮麻醉。

3 鎮(zhèn)靜藥

3.1丙泊酚 丙泊酚是一種短效麻醉藥，具有麻醉效能強、起效快、持續(xù)時間短、蘇醒迅速等特點。目前，幾乎所有的全身麻醉都需要丙泊酚。丙泊酚可在體內(nèi)分布的同時快速消除，主要在肝臟代謝，但肝功能障礙甚至肝硬化患者仍可應(yīng)用，其體內(nèi)消除速率不變，并在小腸、腎臟等肝外代謝[31]。丙泊酚在早產(chǎn)兒或新生兒中應(yīng)用的優(yōu)勢不斷被發(fā)現(xiàn)。七氟烷與丙泊酚均可安全用于新生兒，七氟烷能保證患兒心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)穩(wěn)定，丙泊酚能協(xié)助七氟烷的鎮(zhèn)靜并限制驚厥反應(yīng)，還能消除術(shù)后七氟烷的煩躁影響[32]。新生動物實驗的研究發(fā)現(xiàn)，低劑量反復(fù)使用丙泊酚5 d后對認知功能和神經(jīng)細胞凋亡無明顯影響，而中/高劑量反復(fù)使用丙泊酚可顯著增加凋亡因子、促炎細胞因子的表達，并損害認知功能。實驗證明，在腦生長突增期間，低劑量重復(fù)使用丙泊酚是安全的[33]。

3.2右美托咪定 右美托咪定屬于α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用，主要通過抑制交感神經(jīng)、抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)、維持術(shù)中血流動力學反應(yīng)達到麻醉效果。右美托咪定主要通過腎臟排泄，不良反應(yīng)包括低血壓、心動過緩、心房顫動等。新生兒圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定能維持術(shù)中血壓和心率的平穩(wěn)狀態(tài)并抑制炎癥介質(zhì)的釋放，對免疫功能抑制輕微[34]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，七氟烷能抑制新生大鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和酪氨酸激酶B的表達，抑制神經(jīng)元細胞增殖，而右美托咪定可以通過腎上腺素受體減輕七氟烷誘導的神經(jīng)毒性[35]。足月新生兒對右美托咪定的清除率顯著降低，早產(chǎn)兒對其清除率更低[36]。因此，右美托咪定對實施全身麻醉插管后快速清醒的影響還有待進一步的研究。

4 小 結(jié)

ROP激光光凝術(shù)麻醉方法和麻醉藥物的選擇對手術(shù)的成功和患兒的預(yù)后十分重要。目前，國內(nèi)外ROP激光光凝術(shù)的麻醉方法均趨向于氣管插管或放置喉罩的靜吸復(fù)合全身麻醉；既為術(shù)者提供了良好的手術(shù)條件，又能維持正常的患兒生命體征。由于ROP患兒合并癥多，手術(shù)耐受力相對較差，故手術(shù)時間短，術(shù)畢要求盡快清醒，必須選擇起效快、消除快，麻醉深度容易調(diào)控，麻醉維持平穩(wěn)的麻醉藥物，這樣，才能避免麻醉誘導插管和術(shù)后拔管時出現(xiàn)心肺并發(fā)癥，以及拔管后出現(xiàn)呼吸抑制或呼吸暫停。綜合國內(nèi)外的研究提示：七氟烷、瑞芬太尼、丙泊酚是較適合用于ROP激光光凝術(shù)的麻醉藥物。