李競桐，張清媛

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，哈爾濱 150081)

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤是B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中最常見的亞型。據(jù)統(tǒng)計，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者約占所有新診斷B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的40%[1]。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤是一種廣泛異質(zhì)性疾病，通過彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的基因表達(dá)譜，根據(jù)Hans分型：運用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤CD10、MUM-13及B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-6的蛋白表達(dá)情況，其可以分為生發(fā)中心B細(xì)胞樣(germinal center B-cell-like,GCB)型及非GCB型。其中，非GCB型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤包括活化B細(xì)胞樣型和其他無明確特征的異源性類型。研究表明，GCB型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的5年生存率優(yōu)于非GCB型[2]。目前，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南將利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松(R-CHOP)作為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤治療的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)用R-CHOP治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者時，GCB型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者與活化B細(xì)胞樣型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的5年生存率分別為76%(81/107)和16%(15/93)[2]?？梢姡捎肦-CHOP治療GCB型患者較活化B細(xì)胞樣型患者具有更好的預(yù)后。然而，初治的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者經(jīng)過一線治療后仍有約1/3的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治[3]。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種靶向藥物及免疫療法對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤療效確切?，F(xiàn)就彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的靶向免疫治療予以綜述。

1 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的靶向治療

腫瘤的靶向治療是指在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌靶點，研發(fā)相應(yīng)的靶向治療藥物。靶向治療藥物能與腫瘤細(xì)胞特異性的致癌靶點結(jié)合發(fā)生相互作用，其能抑制腫瘤細(xì)胞的代謝生長增殖并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而不會損傷腫瘤周圍的正常組織及細(xì)胞。近年，腫瘤的靶向治療取得重大突破，目前已在多種腫瘤的治療中顯示出強大療效。自第一代CD20單抗利妥昔單抗用于治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤起，研究者們通過對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤相應(yīng)分子機(jī)制及信號通路等的研究研發(fā)了許多新型靶向藥物。

1.1Obinutuzumab(GA101) 從第一代以利妥昔單抗為代表的CD20單抗發(fā)展到抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用更強的以奧法木單抗為代表的第二代CD20單抗[4]，再發(fā)展到Fc段修飾的以奧濱尤妥珠單抗為代表的第三代CD20單抗[其中最具有代表性的為美國羅氏公司研發(fā)的obinutuzumab(GA101)]，明顯改善了淋巴瘤患者的總生存期與無進(jìn)展生存期[5-6]。目前，GA101已被批準(zhǔn)用于治療非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴細(xì)胞白血病[7]。奧濱尤妥珠單抗是Ⅱ型糖化人源化抗CD20單抗。與利妥昔單抗相比，應(yīng)用奧濱尤妥珠單抗治療的患者客觀緩解率更高，且兩者的安全性差異無統(tǒng)計學(xué)意義[5-6]。Ogura等[8]研究顯示，GA101對復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的客觀緩解率為58%(7/12)。Salles等[9]對GA101治療21例復(fù)發(fā)/難治性CD20+的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的療效進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示患者的客觀緩解率為43%，其中4例患者達(dá)到部分緩解，5例患者達(dá)到完全緩解，緩解時間最長可達(dá)17個月。在另一項評估單藥GA101治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤效果的Ⅱ期研究中，客觀緩解率為32%(8/25)；對于利妥昔單抗耐藥的患者，客觀緩解率為20%(5/25)[10]。這表明，單藥GA101治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤安全有效。

1.2Epratuzumab Epratuzumab是一種人源化抗CD22單克隆抗體，可與CD22相互作用阻止B細(xì)胞產(chǎn)生抗自身蛋白的抗體。一項研究Epratuzumab聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的試驗發(fā)現(xiàn)，患者的客觀緩解率為47%(30/64)，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的客觀緩解率為47%(7/15)，其中33%(5/15)達(dá)到完全緩解[11]。另一項Epratuzumab聯(lián)合R-CHOP治療107例初治的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的研究中，81例符合標(biāo)準(zhǔn)患者的客觀緩解率為96%(74%達(dá)到完全緩解/未確認(rèn)的完全緩解)[12]。通過意向性治療，中位隨訪43個月后發(fā)現(xiàn)，107例患者的3年無進(jìn)展生存率為70%[12]。故得出，Epratuzumab聯(lián)合R-CHOP耐受性良好，對初治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤有一定療效。

1.3來那度胺 來那度胺是一種具有直接抗腫瘤細(xì)胞作用的口服免疫調(diào)節(jié)藥物，其能通過在腫瘤微環(huán)境中存在的免疫細(xì)胞介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用[13]。Wierink等[14]研究發(fā)現(xiàn)，來那度胺單藥治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的客觀緩解率為35%(17/49)，總生存期為2.6個月，無進(jìn)展生存期為4個月。Wang等[15]對32例復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者給予來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)客觀緩解率為28%，完全緩解率為22%，總生存期為10.2個月。Hernandez-Ilizaliturri等[16]對來那度胺應(yīng)用于40例復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示非GCB型的客觀緩解率和無進(jìn)展生存期均優(yōu)于GCB型。Nowakowski等[17]研究了來那度胺聯(lián)合R-CHOP對于初治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的療效，結(jié)果顯示非GCB型的2年總生存期和無進(jìn)展生存期均優(yōu)于GCB型。Nowakowski等[18]的研究中，47例初治的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的客觀緩解率為98%，完全緩解率為83%，1年無進(jìn)展生存率為73%。以上研究表明，對于復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤單藥來那度胺、來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗及來那度胺聯(lián)合R-CHOP均有一定療效。

1.4蛋白酶體抑制劑(硼替佐米) 硼替佐米是一種二肽基硼酸鹽類似物，是26S蛋白酶體的可逆性抑制劑。其對淋巴瘤的治療主要通過抑制核因子κB通路的活化及上調(diào)促凋亡蛋白的表達(dá)實現(xiàn)。一項硼替佐米聯(lián)合R-CHOP治療的研究納入40例初治的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者和36例套細(xì)胞淋巴瘤患者，結(jié)果顯示彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的客觀緩解率為100%，86%達(dá)到完全緩解/未確認(rèn)的完全緩解；套細(xì)胞淋巴瘤患者的客觀緩解率為91%，72%達(dá)到完全緩解/未確認(rèn)的完全緩解[19]。有研究表明，硼替佐米單藥治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的客觀緩解率僅為8%(1/12)，療效欠佳[20]。Dunleavy等[21]在硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗聯(lián)合依托泊苷+多柔比星+長春新堿+環(huán)磷酰胺+潑尼松(R-EPOCH)治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，非GCB型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的客觀緩解率為83%(10/12)，42%(5/12)的患者達(dá)到完全緩解，而GCB型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的客觀緩解率為13%(2/15)，7%(1/15)的患者達(dá)到完全緩解。故認(rèn)為，R-CHOP聯(lián)合硼替佐米和硼替佐米聯(lián)合R-EPOCH對于復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者均有一定療效，且硼替佐米可以增加非GCB型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者對化療藥物的敏感性。

1.5伊布替尼 BTK是一種在B細(xì)胞受體信號通路中傳遞信號的胞質(zhì)蛋白，其可以促進(jìn)惡性B細(xì)胞的異常增殖。而BTK抑制劑可以抑制這種由BTK表達(dá)引起的惡性B細(xì)胞的異常增殖。伊布替尼是一種較為常見的BTK抑制劑，目前已被批準(zhǔn)用于治療套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等，但其對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的療效尚未達(dá)成共識。Wilson等[22]研究發(fā)現(xiàn)，伊布替尼對于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤療效確切，其對活化B細(xì)胞樣型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的客觀緩解率為37%(14/38)，而對GCB型客觀緩解率只有5%(1/20)。該試驗還發(fā)現(xiàn)，伊布替尼對存在BCR或MYD88基因突變的活化B細(xì)胞樣型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者更為有效。一項關(guān)于伊布替尼治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的研究顯示，54例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者(24例患者為非GCB型，11例患者為GCB型)的客觀緩解率為28%，有5例患者達(dá)到完全緩解，其中GCB型患者的客觀緩解率為18%，非GCB型患者的客觀緩解率為 21%[23]。 因此，伊布替尼對復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者有一定療效，且對非GCB型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤療效更佳。

1.6蛋白激酶C抑制藥 Enzastaurin是一種強效選擇性蛋白激酶C β抑制劑。它通過抑制蛋白激酶C和蛋白激酶B信號通路阻斷糖原合成酶激酶3β在第9位絲氨酸的磷酸化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。一項研究對中高危彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤采用Enzastaurin聯(lián)合R-CHOP治療與R-CHOP一線治療進(jìn)行了對比，結(jié)果顯示Enzastaurin組的中位無進(jìn)展生存期為36.2個月，對照組為22.6個月；2年生存率Enzastaurin組為75%(43/57)，對照組為55%(24/43)[24]。同時該研究還發(fā)現(xiàn)，對國際預(yù)后指數(shù)>2的受試者血樣進(jìn)行全基因組單核苷酸多態(tài)性基因掃描有90%可以提取到一種新的Denovo基因標(biāo)志物1(DGM1TM)[24]。現(xiàn)有一項評價Enzastaurin聯(lián)合R-CHOP與R-CHOP對攜帶全新基因生物標(biāo)志物DGM1TM的初治高危彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者總生存期影響的臨床研究正在進(jìn)行中。

2 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的免疫療法

在正常情況下，人體免疫系統(tǒng)能夠自主識別出腫瘤細(xì)胞并及時給予清除，但為了自身免受免疫系統(tǒng)的攻擊，腫瘤細(xì)胞能采取不同的方法，使免疫系統(tǒng)受到抑制，不能正常地清除腫瘤細(xì)胞，從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答后得以存活被稱為免疫逃逸[25-26]。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸主要有兩種方式：逃避免疫細(xì)胞的識別或建立免疫抑制微環(huán)境。腫瘤免疫治療是一種通過重新啟動人體的免疫系統(tǒng)，恢復(fù)人體正常免疫反應(yīng)，從而控制與殺傷腫瘤細(xì)胞的治療方法。其對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的療效獲得了廣泛認(rèn)可。

2.1程序性死亡受體-1(programmed cell death-1，PD-1)、程序性死亡配體(programmed death-ligand，PD-L)1單抗治療 PD-1是存在于T細(xì)胞上的一種重要的抑制性受體，與其配體PD-L1、PD-L2相互作用。在腫瘤患者中，腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)PD-L1和PD-L2，并與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合抑制T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致免疫逃逸的發(fā)生或局部免疫應(yīng)答的下調(diào)。PD-1及PD-L1的單克隆抗體可阻斷PD-1/PD-L1信號通路，通過抑制PD-1和PD-L1的相互作用來誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖。Pidilizumab是最早批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的人源化抗PD-1 IgG1κ單抗。一項研究顯示，17例各種類型復(fù)發(fā)/難治性血液系統(tǒng)腫瘤患者接受Pidilizumab治療后，除1例濾泡性淋巴瘤患者獲得完全緩解外，其余患者的客觀緩解率為33%[27]。一項有關(guān)66例接受造血干細(xì)胞移植的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者接受Pidilizumab鞏固治療的研究發(fā)現(xiàn)，接受造血干細(xì)胞移植后仍存在可測量病灶患者的客觀緩解率為51%(34/66)[28]。而對于正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像-CT陽性患者，其16個月的無進(jìn)展生存率為70%(17/24)[28]。這證明PD-1抑制劑對復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者有一定療效。

2.2細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷(cytokine-induced killer，CIK)細(xì)胞治療 CIK細(xì)胞是20世紀(jì)90年代首次發(fā)現(xiàn)的異質(zhì)性細(xì)胞群，可由與抗CD3抗體和許多其他細(xì)胞因子體外共培養(yǎng)的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。由于該種細(xì)胞同時表達(dá)CD3+和CD56+兩種膜蛋白分子，故又被稱為自然殺傷細(xì)胞樣T淋巴細(xì)胞，其兼具T淋巴細(xì)胞強大的抗瘤活性和自然殺傷細(xì)胞的非主要組織相容性復(fù)合體限制性殺滅腫瘤細(xì)胞的優(yōu)點。因此，CIK細(xì)胞治療被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞免疫治療的首選方案。沈小東等[29]選取2012—2016年杭州市腫瘤醫(yī)院收治的140例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，給予高效CIK細(xì)胞聯(lián)合R-CHOP治療，化療前及化療3個周期后，對患者進(jìn)行正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像-CT，比較治療前后各組患者標(biāo)準(zhǔn)攝取值的最大值及完全緩解率。結(jié)果得出，在CIK細(xì)胞治療聯(lián)合化學(xué)藥物治療的中期進(jìn)行正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像-CT檢查，可以指導(dǎo)醫(yī)師為患者選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨敢蕴岣忒熜А４送庠谝豁桟IK細(xì)胞治療9例老年彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的試驗中，CIK細(xì)胞輸注前，2例患者完全緩解，7例患者部分緩解；自體CIK細(xì)胞輸注后，CD3+、CD3+CD8+及CD3+CD56+細(xì)胞比例顯著升高，而血清β2-微球蛋白和乳酸脫氫酶水平顯著降低[30]。故得出，自體CIK細(xì)胞免疫治療老年彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤安全有效。

2.3嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)-T細(xì)胞治療 CAR-T細(xì)胞治療是一種新的過繼免疫治療，是T淋巴細(xì)胞通過基因重組技術(shù)，采用特異性CAR基因轉(zhuǎn)染后，進(jìn)行體外培養(yǎng)增殖，進(jìn)而產(chǎn)生一種識別和消除特定癌細(xì)胞的效應(yīng)性T細(xì)胞來殺傷靶細(xì)胞的治療方法。CTL019是一種以CD19為靶點的CAR-T細(xì)胞。Schuster等[31]在一項采用CTL019治療復(fù)發(fā)/難治性CD19+淋巴瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的客觀緩解率為54%(7/13)，中位隨訪11.7個月，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者無進(jìn)展生存率為43%(9/21)。另一項針對CTL019治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的研究也表明，CTL019治療能夠顯著降低達(dá)到完全緩解的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的復(fù)發(fā)率[32]。隨后的Ⅱ期臨床試驗證明了CTL019對于復(fù)發(fā)/難治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤療效顯著[33]。

3 小 結(jié)

隨著利妥昔單抗廣泛應(yīng)用于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床治療，其預(yù)后有了明顯改善。目前，研究者仍在積極尋求提高一線治療完全緩解率的方法，探索一線治療后的維持用藥等，以預(yù)防復(fù)發(fā)難治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生。隨著大量新靶向治療藥物及免疫療法不斷出現(xiàn)，未來可根據(jù)患者的具體情況選擇相應(yīng)的靶向藥物及免疫療法制訂個性化治療方案，以提高一線治療的完全緩解率，減少復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生。