梁曉華，黃若凡，詹 瓊

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腫瘤科，上海 200040

1 前言

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤［1］，10%～15%的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者在初診時已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，在整個疾病病程中約50%的患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，并且驅(qū)動基因陽性的肺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高［2-3］。

腦轉(zhuǎn)移包括腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移和軟腦膜轉(zhuǎn)移。目前有磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、CT、PET/CT、組織和腦脊液細胞學(xué)及分子檢測等多種方法用于肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷。各種檢測和治療技術(shù)的發(fā)展，給肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷和治療帶來了顯著的改變。

NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后其生活質(zhì)量明顯降低，自然生存期僅為1～2個月，傳統(tǒng)的手術(shù)、立體定向放療（stereotactic radiosurgery，SRS）和全腦放療（whole brain radiation therapy，WBRT）的生存期也只有3～6個月［4］。手術(shù)、SRS、WBRT及化療等治療手段的綜合應(yīng)用在一定程度上改善了患者的生活質(zhì)量，延長了生存期，尤其是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）及活性氧1（reactive oxygen species 1，ROS1）等驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)及檢測方法的應(yīng)用［突變擴增系統(tǒng)（amplification refractory mutation system，ARMS）、二代測序（next generation sequencing，NGS）及微滴式數(shù)字聚合酶鏈反應(yīng)（droplet digital polymerase chain reaction，ddPCR）等］，以及相關(guān)靶向藥物的出現(xiàn)（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?、奧西替尼、克唑替尼、色瑞替尼及阿來替尼等），為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供了更為簡便有效的治療方法，進一步延長了生存期［5］。靶向藥物的廣泛使用在相當程度上改變了驅(qū)動基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療策略，對于某些治療方法的應(yīng)用時機及聯(lián)合應(yīng)用等問題尚存在不同的看法。

上海市抗癌協(xié)會腦轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會基于臨床研究和實踐的現(xiàn)狀，響應(yīng)國內(nèi)外該領(lǐng)域的熱點問題，結(jié)合國內(nèi)腫瘤診療的現(xiàn)實狀況，按照分級的評估、制訂與評價（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）分級系統(tǒng)的原則對現(xiàn)有臨床證據(jù)進行評價，充分討論并對每條建議進行了投票表決，制訂了本共識，以期更好地規(guī)范我國驅(qū)動基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移的診斷和治療。

2 GRADE分級系統(tǒng)

本共識的制訂遵循GRADE分級系統(tǒng)的原則［6-7］，GRADE分級系統(tǒng)已被超過50個組織廣泛采納。GRADE分級系統(tǒng)為系統(tǒng)評價和指南提供了一個證據(jù)質(zhì)量評價體系，同時為指南中的推薦強度評級提供了一種系統(tǒng)而明確的指引。

實施GRADE分級系統(tǒng)的主要步驟包括定義問題、證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強度的確定。

2.1 定義問題

GRADE分級系統(tǒng)要求指南中的每個問題說明適合實施的對象和環(huán)境以及處理措施。

2.2 證據(jù)質(zhì)量分級

GRADE分級系統(tǒng)中證據(jù)質(zhì)量分為4級（表1）。

表 1 GRADE分級系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量分級

一般來說，無嚴重缺陷的隨機對照試驗屬于高質(zhì)量證據(jù)，無突出優(yōu)勢或有嚴重缺陷的觀察性研究屬于低質(zhì)量證據(jù)，臨床經(jīng)驗總結(jié)報告、案例報道和其他非對照臨床觀察性研究都應(yīng)該明確列為極低質(zhì)量證據(jù)。研究的局限性、結(jié)果不一致、間接證據(jù)、精確度不夠和發(fā)表偏倚可能降低證據(jù)級別。高效應(yīng)值、混雜因素掩蓋的療效和劑量-效應(yīng)關(guān)系的存在可能提升證據(jù)級別。

2.3 推薦強度

GRADE系統(tǒng)將推薦意見分為“強推薦”和“弱推薦”兩級。當明確顯示干預(yù)措施利大于弊或弊大于利時為強推薦。當利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當時為弱推薦。推薦意見首先是基于圍繞某個臨床問題的數(shù)個重要結(jié)局的證據(jù)及每個證據(jù)的質(zhì)量。如果結(jié)局不重要，即使證據(jù)級別高，也是弱推薦。其次推薦強度會受到社會經(jīng)濟等因素的影響。高質(zhì)量證據(jù)不一定意味著強推薦，低質(zhì)量證據(jù)反倒可以是強推薦。

3 專家共識小組的組成

上海市抗癌協(xié)會腦轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會的從事肺癌診治的相關(guān)專家（腫瘤內(nèi)科專家、放療專家、呼吸病專家、影像醫(yī)學(xué)專家、病理學(xué)專家、分子診斷專家及神經(jīng)外科專家）和特別聘請的循證醫(yī)學(xué)專家共同組成專家共識小組。

4 專家共識制訂流程

首先由相關(guān)專家根據(jù)臨床實踐總結(jié)歸納相關(guān)問題并給出明確的定義，然后收集已經(jīng)發(fā)表的文獻和全球主要學(xué)術(shù)會議發(fā)表的論文摘要等證據(jù)，并對這些證據(jù)進行質(zhì)量評估，按照GRADE分級系統(tǒng)的標準將這些證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低4級，最后由專家小組討論后給出診治措施的推薦意見，由全體小組成員對推薦意見進行投票表決，并報告全體小組成員對每條推薦意見的表決結(jié)果（支持或反對的比例）。此外，還在每條建議后面附上專家組的簡要點評。

參與投票的專家共有48人，其中腫瘤內(nèi)科18人（37.5%）、呼吸內(nèi)科4人（8.3%）、放療科20人（41.7%）、神經(jīng)外科3人（6.3%）、其他專業(yè)3人（影像科、病理科及檢驗科各1人，合計占6.3%）。

5 共識

5.1 診斷

⑴ 腦實質(zhì)病灶經(jīng)手術(shù)切除或活檢證實為肺來源的轉(zhuǎn)移瘤，是確診肺癌腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移的依據(jù)。

證據(jù)質(zhì)量：高。

推薦強度：弱推薦。

專家投票：支持93.8%（45/48），反對4.2%（2/48），棄權(quán)2.1%（1/48）。

評論：明確而肯定的病理診斷是確立肺癌腦轉(zhuǎn)移的金標準。但通過手術(shù)切除或切取部分病灶進行病理診斷既復(fù)雜又有風險，而且經(jīng)濟代價較高，因此，僅在需要通過手術(shù)切除病灶解除占位效應(yīng)或高度懷疑腦占位是其他疾病的可能時，才建議手術(shù)切除或活檢。

⑵ 經(jīng)病理診斷為NSCLC的患者，有或無腦轉(zhuǎn)移的癥狀和體征，MRI和（或）CT提示腦內(nèi)單發(fā)或多發(fā)病灶，排除其他情況，可以臨床診斷肺癌腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移。

證據(jù)質(zhì)量：中。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持93.8%（45/48），反對4.2%（2/48），棄權(quán)2.1%（1/48）。

評論：由于腦病灶組織獲取比較困難，而且風險大，因此，腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移的診斷主要依靠MRI和CT等影像檢查，但需排除原發(fā)腦腫瘤、放射性壞死、腦膿腫、肉芽腫、腦血管病及脫髓鞘病變等［8-9］。

⑶ 增強MRI是發(fā)現(xiàn)腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移病灶的首選影像檢查。

證據(jù)質(zhì)量：高。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持97.9%（47/48），反對0.0%（0/48），棄權(quán)2.1%（1/48）。

評論：MRI軟組織分辨率高，對比度好，對微小腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移病灶和腦膜轉(zhuǎn)移病灶較CT（包括增強CT）更為敏感，尤其是位于后顱窩、顱底及顱頂?shù)忍厥獠课坏牟≡睿?0-12］。MRI圖像上小病灶、大水腫是轉(zhuǎn)移瘤特點之一，增強掃描病灶常呈結(jié)節(jié)或環(huán)形強化。增強MRI在腦轉(zhuǎn)移瘤的鑒別方面也最有優(yōu)勢，并能夠進行腫瘤治療效果評價等。必要時可用雙倍劑量造影劑和延遲成像，以提高檢出率［13-14］。

⑷ 在存在MRI禁忌或無條件進行MRI檢查時，推薦將增強CT作為發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病灶和評估療效的影像學(xué)替代檢查手段。

證據(jù)質(zhì)量：高。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持100.0%（48/48），反對0.0%（0/48），棄權(quán)0.0%（0/48）。

評論：盡管CT軟組織分辨率較MRI差，但無MRI掃描條件時仍可作為腦轉(zhuǎn)移診斷、評估療效和隨訪的重要工具［15-16］。此外，CT掃描速度快，可用于出血、腦疝及腦積水等嚴重并發(fā)癥的快速檢查手段之一。

⑸ NSCLC患者有或無軟腦膜轉(zhuǎn)移的癥狀和體征，腦脊液細胞學(xué)或腦脊液細胞塊找到惡性腫瘤細胞，可確立肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移的診斷。

證據(jù)質(zhì)量：高。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持97.9%（47/48），反對2.1%（1/48），棄權(quán)0.0%（0/48）。

⑹ NSCLC患者具有軟腦膜轉(zhuǎn)移的癥狀和體征，同時MRI發(fā)現(xiàn)典型的軟腦膜強化，排除感染等其他情況，即使腦脊液脫落細胞學(xué)陰性，仍可以臨床診斷肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移。

證據(jù)質(zhì)量：中。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持91.5%（43/47），反對4.3%（2/47），棄權(quán)4.3%（2/47）。

評論：關(guān)于軟腦膜轉(zhuǎn)移的診斷標準，缺乏高質(zhì)量的臨床研究的證據(jù)，但多數(shù)臨床專家認為除了腦脊液中找到腫瘤細胞可以直接診斷軟腦膜轉(zhuǎn)移外，在腦脊液脫落細胞學(xué)陰性時，如果增強MRI發(fā)現(xiàn)軟腦膜有典型的結(jié)節(jié)狀或線狀強化，排除感染性腦膜炎等臨床情況后，可診斷為腫瘤軟腦膜轉(zhuǎn)移。

⑺ 為確定肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移的診斷，可進行多次腦脊液脫落細胞學(xué)或腦脊液細胞塊病理檢查，但以不超過3次為宜。每次抽取腦脊液的量不少于5.0 mL，爭取達到10.0 mL。腦脊液標本需在30 min內(nèi)進行處理，最遲不得超過90 min。

證據(jù)質(zhì)量：低。

推薦強調(diào)：強推薦。

專家投票：支持81.0%（34/42），反對9.5%（4/42），棄權(quán)9.5%（4/42）。

評論：擬診軟腦膜轉(zhuǎn)移時腦脊液采集的適宜次數(shù)并沒有進行嚴格的臨床研究。有研究發(fā)現(xiàn)，一次腦脊液腫瘤細胞的檢出率為55%［17］，二次達到80%，但是采集次數(shù)更多并沒有增加檢出率［17-18］。鑒于肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的臨床癥狀和MRI表現(xiàn)常為不典型，而腦膜活檢的手段創(chuàng)傷大，一般也不容易接受，相對而言，腰穿取腦脊液檢查簡便安全，所以為了確立軟腦膜轉(zhuǎn)移的診斷，把腰穿采集腦脊液檢查的次數(shù)定為最多3次是合適的。

研究發(fā)現(xiàn)，每次采集腦脊液的量從3.0 mL增加至10.5 mL時，惡性腫瘤細胞的陽性檢出率也從68%提高至97%。所以我們建議每次采集腦脊液量不少于5.0 mL，應(yīng)盡可能達到10.0 mL［19］。

腦脊液標本處理是否及時也會影響腫瘤細胞檢出率。腦脊液采集后30 min，細胞存活率為50%，90 min后只有10%的細胞存活，因此建議腦脊液采集后必須盡快進行標本處理，盡可能在30 min內(nèi)處理，最遲不得超過90 min［19-20］。

⑻ 對于晚期腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)在診斷的同時盡可能常規(guī)進行基因特別是EGFR、ALK和ROS1基因的檢測。

證據(jù)質(zhì)量：高。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持100.0%（48/48），反對0.0%（0/48），棄權(quán)0.0%（0/48）。

評論：肺腺癌的功能性驅(qū)動基因的突變率約為60%，其中EGFR突變、棘皮動物微管相關(guān)樣蛋白4-ALK（echinoderm microtubule-associated protein-like 4-ALK，EML4-ALK）融合最為常見。鑒于酪氨酸激酶抑制劑相對分子質(zhì)量小，脂溶性好，可明顯改善腦內(nèi)客觀緩解率（objective response rate，ORR），顯著延長NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）［5，21-23］，因此建議診斷的同時進行EGFR、ALK基因檢測，有條件可行ROS1、BRAF、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）、RET及c-MET等基因檢測。

5.2 治療

⑴ 對于顱外病灶控制良好、體能狀態(tài)（performance status，PS）好的單發(fā)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，推薦外科手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移灶或針對腦轉(zhuǎn)移灶進行SRS。

證據(jù)質(zhì)量：低。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持100.0%（46/46），反對0.0%（0/46），棄權(quán)0.0%（0/46）。

評論：早年有3項Ⅲ期臨床研究比較了單發(fā)腦轉(zhuǎn)移時，單純WBRT或聯(lián)合外科手術(shù)切除的療效［8，24-25］。其中兩個研究中手術(shù)切除組的生存期顯著長于單純放療組，另外1項研究納入的是顱外病變控制較差的患者，手術(shù)組和非手術(shù)組生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3項研究的設(shè)計都存在缺陷：后期有交叉的情況；由于術(shù)前沒有強制進行MRI檢查，也不排除多發(fā)腦轉(zhuǎn)移進行了外科手術(shù)的情況，所以這些研究質(zhì)量較差。但是總體而言，如果患者顱外病灶控制良好，體力狀態(tài)良好，可以推薦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)。

⑵ 腦轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除后建議針對瘤床進行SRS，而不常規(guī)推薦WBRT。

證據(jù)質(zhì)量：低。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持79.5%（31/39），反對15.4%（6/39），棄權(quán)5.1%（2/39）。

評論：NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶完整切除后是不是需要再行WBRT，目前缺乏前瞻性研究。早年只有一個回顧性研究［26］：1974—1989年納入185例患者，分為兩組，第1組術(shù)后未接受WBRT，第2組接受WBRT，局部失敗率無放療組為33%，放療組為14%（P=0.05）。EORTC 22952-26001研究顯示，1～3次腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)或SRS后的輔助WBRT能降低顱內(nèi)復(fù)發(fā)率和顱內(nèi)腫瘤病灶進展致死率，但未能延長生存時間（觀察組vsWBRT組：10.9個月vs10.7個月，P=0.89）［27］?？紤]到腦部病灶手術(shù)切除后給予酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療的有效性，給予WBRT的獲益可能不多，甚至會帶來神經(jīng)認知功能損傷的長期效應(yīng)，我們建議在腦轉(zhuǎn)移病灶切除后僅針對瘤床進行SRS，而不常規(guī)推薦給予WBRT。

⑶ 驅(qū)動基因陽性NSCLC無其他部位轉(zhuǎn)移，僅有腦實質(zhì)寡轉(zhuǎn)移（1～4個）時，優(yōu)先推薦SRS，對于較大的病灶，經(jīng)評估認為技術(shù)可切時，也可考慮手術(shù)切除。

證據(jù)質(zhì)量：中。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持91.5%（43/47），反對6.4%（3/47），棄權(quán)2.0%（1/47）。

評論：普遍認為1～4個腦轉(zhuǎn)移灶是SRS的適應(yīng)證［28-32］。對于不愿意手術(shù)或不能耐受手術(shù)的腦實質(zhì)寡轉(zhuǎn)移患者，可考慮SRS，增加腫瘤的局部控制率。手術(shù)切除轉(zhuǎn)移瘤可以迅速緩解轉(zhuǎn)移灶占位效應(yīng)，并且獲得腫瘤組織，明確病理診斷，但需根據(jù)顱內(nèi)腫瘤位置、數(shù)目及大小等謹慎決定是否手術(shù)［8，33-34］。

⑷ 腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目在5～10個之間的，推薦SRS或WBRT。

證據(jù)質(zhì)量：中。

推薦強度：弱推薦。

專家投票：支持77.8%（35/45），反對13.3%（6/45），棄權(quán)8.9%（4/45）。

評論：JLGK0901研究以SRS治療5～10個腦轉(zhuǎn)移灶的患者，總共納入1 194例患者，總生存期非劣效于WBRT［35］。所以5～10個腦轉(zhuǎn)移灶既可以選擇SRS，也可以選擇WBRT［36］。

⑸EGFR敏感突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，一線治療藥物優(yōu)先推薦三代EGFR-TKI（奧西替尼），也可推薦一代或二代EGFR-TKI。

證據(jù)質(zhì)量：高。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持95.6%（43/45），反對0.0%（0/45），棄權(quán)4.4%（2/45）。

評論：奧希替尼是第三代不可逆EGFR-TKI，可抑制EGFR敏感突變和EGFR T790M耐藥突變的肺癌細胞，并具有抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）轉(zhuǎn)移的臨床活性。FLAURA研究顯示，在EGFR敏感突變的NSCLC包括CNS轉(zhuǎn)移患者中，與目前標準一線治療（厄洛替尼或吉非替尼）相比，奧希替尼將腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS延長至15.2個月，并降低了CNS進展風險［5，37］。我們建議根據(jù)患者的實際情況包括經(jīng)濟能力推薦適當?shù)乃幬铩?/p>

⑹ALK重排陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者一線治療推薦一代TKI聯(lián)合放療或新一代TKI單藥治療。

證據(jù)質(zhì)量：低。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持86.4%（38/44），反對6.8%（3/44），棄權(quán)6.8%（3/44）。

評論：在一項納入了90例ALK重排陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的單臂研究中，局部放療聯(lián)合ALK-TKI后腦轉(zhuǎn)移的中位PFS達到了11.0個月，中位OS為49.5個月［38］?？诉蛱婺嶂委熀竽X轉(zhuǎn)移發(fā)生率高［39］，使用克唑替尼治療時，建議針對腦轉(zhuǎn)移灶同時進行放療。阿來替尼等新一代ALK-TKI藥物對腦病灶控制良好，可以單一藥物治療［39-40］，觀察1～3個月后，若病灶最大經(jīng)縮小不到30%時可聯(lián)合放療。

⑺ TKI治療期間出現(xiàn)腦實質(zhì)病灶進展時推薦繼續(xù)TKI治療同時聯(lián)合局部治療（酌情考慮SRS/WBRT/手術(shù)）或更換新一代TKI。

證據(jù)質(zhì)量：中。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持95.7%（45/47），反對4.3%（2/47），棄權(quán)0.0%（0/47）。

評論：多個回顧性分析顯示，驅(qū)動基因陽性患者TKI治療CNS局部進展后，繼續(xù)TKI治療聯(lián)合局部治療PFS可繼續(xù)延長4～11個月［41-45］。

⑻ 腦轉(zhuǎn)移危象（腦轉(zhuǎn)移灶引起的肢體運動障礙或顱高壓）經(jīng)脫水降顱壓效果不顯著，但仍存在有效的抗腫瘤治療方法，有可能控制全身腫瘤病灶時，建議請神經(jīng)外科會診，考慮行手術(shù)解除腦轉(zhuǎn)移危象。

證據(jù)質(zhì)量：低。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持95.6%（43/45），反對2.2%（1/45），棄權(quán)2.2%（1/45）。

評論：患者存在脫水降顱壓不能控制的占位效應(yīng)或顱高壓癥狀，屬于腦轉(zhuǎn)移危象，應(yīng)該及時請神經(jīng)外科共同處理，評估手術(shù)風險后，考慮手術(shù)干預(yù)，解除腦轉(zhuǎn)移危象，為后續(xù)治療提供機會［24，41，46］。如果已無有效的抗腫瘤治療方法，則手術(shù)解除腦轉(zhuǎn)移危象的價值不大。

⑼ 無論是腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移還是軟腦膜轉(zhuǎn)移，顱高壓癥狀體征明顯、腦室擴張、脫水劑無法緩解高顱壓癥狀或有梗阻性腦積水證據(jù)的患者，需要考慮腦室外引流或腦室-腹腔分流。

證據(jù)質(zhì)量：低。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持91.1%（41/45），反對4.4%（2/45），棄權(quán)4.4%（2/45）。

評論：對于有腦脊液梗阻、腦室擴大及顱高壓明顯的患者建議進行腦室外引流或腦室-腹腔分流術(shù)。分流手術(shù)前需要告知可能的種植播散風險［47］。

⑽ 軟腦膜轉(zhuǎn)移診斷后，推薦在全身治療無效后才考慮鞘注化療藥物?？晒┻x擇的鞘注化療藥物有甲氨蝶呤或阿糖胞苷。

證據(jù)質(zhì)量：低。

推薦強度：弱推薦。

專家投票：支持76.7%（33/43），反對14.0%（6/43），棄權(quán)9.3%（4/43）。

評論：目前對于軟腦膜轉(zhuǎn)移患者鞘注化療藥物的時機沒有臨床研究。前瞻性非隨機臨床研究發(fā)現(xiàn)，在進行全身治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射化療藥物未能延長軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存期，因此根據(jù)專家意見，不建議常規(guī)鞘注化療藥物，僅在全身治療無效后試用化療藥物鞘注。

能夠用于鞘注的化療藥物主要有甲氨蝶呤和阿糖胞苷，但通常效果較差［48-49］。少數(shù)小樣本前瞻性非隨機臨床研究發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤鞘注可以延長實體腫瘤包括NSCLC軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存期，但這些研究多在EGFR-TKI廣泛應(yīng)用之前。針對原發(fā)肺癌有效但又能被用來鞘注的藥物尚需進一步臨床研究。

5.3 隨訪和監(jiān)測

⑴ 基因檢測標本來源首選腫瘤組織（手術(shù)切除或穿刺活檢），當組織標本獲取困難時，也可用血液、胸腹腔積液及腦脊液等標本進行檢測。

證據(jù)質(zhì)量：高。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持95.8%（46/48），反對0.0%（0/48），棄權(quán)4.2%（2/48）。

評論：多項回顧性大樣本研究顯示，外周血體液循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）中EGFR基因突變檢測相比腫瘤組織檢測，特異度高（97.2%～100.0%），但靈敏度略低（50.0%～81.8%）［50-54］。外周血ALK、ROS1、HER2、MET、PI3KCA、RET及KRAS等基因的ctDNA和循環(huán)腫瘤細胞檢測技術(shù)尚不成熟，僅有個案報道和小規(guī)模的臨床研究支持。因此，當腫瘤組織難以獲取時，體液（特別是血液，包括胸腹腔積液及腦脊液）驅(qū)動基因的檢測是適當?shù)奶娲脱a充［55-56］。

⑵ TKI治療期間，可定期（每3個月）通過血液或腦脊液液體活檢監(jiān)測基因狀態(tài)。若出現(xiàn)疾病臨床進展或影像學(xué)進展，可根據(jù)液體活檢結(jié)果調(diào)整用藥。

證據(jù)質(zhì)量：低。

推薦強度：弱推薦。

專家投票：支持73.3%（33/45），反對15.6%（7/45），棄權(quán)11.1%（5/45）。

評論：通過液體活檢動態(tài)監(jiān)測驅(qū)動基因的突變狀態(tài)，有助于早期發(fā)現(xiàn)耐藥及其分子機制。但針對基因突變進行早期干預(yù)僅見病例報道和小規(guī)模的研究，而且并無證據(jù)可改善患者的OS。

⑶ 驅(qū)動基因陽性NSCLC經(jīng)TKI治療后，CNS進展的患者可行腦脊液基因檢測指導(dǎo)治療。

證據(jù)質(zhì)量：低。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持89.1%（41/46），反對2.2%（1/46），棄權(quán)8.7%（4/46）。

評論：肺癌腦轉(zhuǎn)移組織樣本獲取困難，腦脊液檢測是一種創(chuàng)傷性較低的檢查。由于血腦屏障的存在，腦脊液中的ctDNA可能比血漿中的ctDNA能更好地反映腦部腫瘤的基因變化［57-58］。小規(guī)模的臨床研究顯示，對于有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，腦脊液中EGFR突變檢出率明顯高于血漿［59-60］。

⑷ 增強MRI是療效評價及患者隨訪的首選影像檢查，鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和治療后反應(yīng)可優(yōu)先選擇多模態(tài)MRI。

證據(jù)質(zhì)量：低。

推薦強度：強推薦。

專家投票：支持97.9%（46/47），反對2.1%（1/47），棄權(quán)0.0%（0/47）。

評論：MRI軟組織分辨率高，對比度好，增強MRI對于治療前后的腦實質(zhì)及腦膜病灶均可以很好地顯示，并能夠發(fā)現(xiàn)新病灶，是評價療效的直觀手段［61-63］。