林 涅，袁 坤，陳桂蘭，孫 嘉，陳 宏

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，廣州 510282)

全球范圍內(nèi)肥胖癥的患病率和發(fā)病率呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)。2017年的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球約1.07億兒童和6.04億成人受肥胖癥的影響，總體患病率分別為5.0%和12.0%[1]。我國(guó)已成為全球肥胖人口最多的國(guó)家之一，其中男性和女性成人肥胖率分別為5.02%和5.51%[2]。肥胖癥作為一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病，與2型糖尿病、高血壓、血脂異常、冠心病和腫瘤的關(guān)系密切，不僅嚴(yán)重危害人類的身心健康，還對(duì)人類生存質(zhì)量造成影響，并成為增加國(guó)家財(cái)政負(fù)擔(dān)的公共衛(wèi)生問題[3-5]。高蛋白飲食對(duì)降低和維持體重具有顯著作用。在相同熱量攝入情況下，高蛋白飲食比低碳水化合物飲食和高脂飲食更能增加機(jī)體的飽腹感，抑制食欲，進(jìn)而發(fā)揮減重作用[6]。近年來，隨著腸道菌群與肥胖相關(guān)研究的不斷深入，腸道菌群與宿主的相互作用逐漸引起學(xué)界的廣泛關(guān)注。機(jī)體攝入蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生的氨基酸可進(jìn)一步被腸道菌群代謝產(chǎn)生大量的中間產(chǎn)物和次級(jí)衍生物，后者能夠在腸道管腔內(nèi)積聚，改變腸道微環(huán)境和腸道黏膜的吸收功能，并可通過一系列的化學(xué)反應(yīng)調(diào)控腸道菌群的組分與多樣性，影響菌群代謝物的生成，對(duì)機(jī)體的能量代謝起重要調(diào)控作用[7]。因此，對(duì)高蛋白飲食中腸道菌群作用的深入研究具有重要意義，可為肥胖癥的預(yù)防與治療提供新的思路。現(xiàn)就高蛋白飲食通過調(diào)控腸道菌群影響肥胖的相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

1 高蛋白飲食與肥胖癥

遺傳因素和飲食模式是影響肥胖癥發(fā)生、發(fā)展的兩大重要因素。最新的美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)指南[8]以及2017年新英格蘭雜志[9]報(bào)道的相關(guān)研究都強(qiáng)調(diào)了飲食模式及其他生活方式干預(yù)是肥胖患者體重管理的首要環(huán)節(jié)。隨著人們生活水平的提高，高蛋白飲食日益普遍。中國(guó)超重/肥胖醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療專家共識(shí)將高蛋白飲食定義為蛋白質(zhì)的供給量占供能比20%以上或至少在1.5 g/kg以上[10]。高蛋白飲食能通過增加肥胖患者飽腹感而發(fā)揮減重作用，還能改善機(jī)體的胰島素敏感性和炎癥反應(yīng)[11-12]。Weigle等[13]通過為期12周的短期高蛋白飲食干預(yù)發(fā)現(xiàn)，受試者飽腹感明顯增加，每日能量攝入較干預(yù)前減少(441±63) kcal(1 kcal=4.1840 kJ)，體重下降(4.9±0.5) kg，同時(shí)伴隨脂肪含量的下降。對(duì)于減重后的長(zhǎng)期體重維持，Aller等[14]分別對(duì)256例減重后受試者進(jìn)行為期12個(gè)月的高蛋白飲食、低蛋白飲食和正常飲食的干預(yù)發(fā)現(xiàn)，高蛋白飲食組受試者的體重維持效果明顯優(yōu)于低蛋白飲食和正常飲食組；進(jìn)一步研究表明，高蛋白飲食對(duì)脂肪含量的減少更為顯著，且對(duì)肥胖患者的三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇的改善效果更好，依從性更高[15]。通過提高蛋白質(zhì)的攝入水平，不僅對(duì)肥胖患者具有減重作用，還可能存在改善代謝綜合征和心血管疾病的潛在獲益。可見，高蛋白飲食對(duì)肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防和治療具有重要意義。

2 腸道菌群與肥胖癥

腸道菌群被稱為人類的“第二基因組”，是人體最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群的數(shù)量是人體細(xì)胞數(shù)量的10倍以上，且腸道微生物基因組所編碼的基因數(shù)目比人體編碼的基因總數(shù)多100倍，特定腸道菌群的代謝活動(dòng)可能對(duì)人類的消化吸收、體重變化及一系列生理過程產(chǎn)生重要影響[16-17]。Backhed等[18]在美國(guó)科學(xué)院院報(bào)發(fā)表的關(guān)于腸道菌群與能量?jī)?chǔ)存的學(xué)術(shù)文章，創(chuàng)造性地提出了“腸道菌群可作為一種環(huán)境因素調(diào)節(jié)脂肪存儲(chǔ)”的觀點(diǎn)?！澳c道菌群可作為一種環(huán)境因素調(diào)節(jié)脂肪存儲(chǔ)”觀點(diǎn)的提出，拉開了腸道菌群在肥胖及相關(guān)代謝性疾病領(lǐng)域的研究序幕[19-22]。

腸道菌群種類繁多，分布復(fù)雜，主要分為擬桿菌門、厚壁菌門、變形菌門和放線菌門4類，其中，厚壁菌門被稱為“胖菌”，擬桿菌門被稱為“瘦菌”。相關(guān)研究表明，肥胖受試者腸道中，厚壁菌門的比例較體重正常者明顯升高，而雙歧桿菌和擬桿菌門的數(shù)量則明顯減少；若雙歧桿菌減少、金黃色葡萄球菌等增多，則預(yù)示肥胖發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的升高[23]。上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院和華大基因研究所通過建立高質(zhì)量青少年肥胖-正常體重人群隊(duì)列，運(yùn)用宏基因組技術(shù)及基因關(guān)聯(lián)群組技術(shù)建立了217個(gè)與肥胖相關(guān)的宏基因組連鎖群，確定了與循環(huán)代謝產(chǎn)物相關(guān)的容易導(dǎo)致肥胖的腸道菌種，研究表明，多形擬桿菌的菌群豐度在肥胖個(gè)體中顯著下降，并且與人體血清的谷氨酸水平呈負(fù)相關(guān)[24]。另一項(xiàng)對(duì)上百例肥胖和非肥胖人群的腸道菌群進(jìn)行宏基因組分析的大型研究發(fā)現(xiàn)，與高菌群豐度人群相比，腸道較低菌群豐度人群具有更明顯的肥胖和胰島素抵抗特征，且低菌群豐度個(gè)體的遠(yuǎn)期肥胖發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[25]。在肥胖患者體內(nèi)植入體重偏瘦人群的腸道菌群后，肥胖患者的菌群多樣性及自身胰島素敏感性都得到顯著改善，且接受移植前患者的腸道菌群多樣性越低，移植后代謝改善的效果越明顯[26]。另有研究表明，飲食干預(yù)能提高非酒精性脂肪性肝病患者腸道鏈球菌和乳球菌的菌群豐度，并激活葉酸代謝途徑，引起患者體重及脂肪含量的下降[27]。由此可見，飲食干預(yù)可通過改變腸道菌群的組成、豐度及代謝途徑發(fā)揮減重作用，顯著改善肥胖患者的胰島素抵抗及慢性炎癥過程。

3 高蛋白飲食通過腸道菌群影響肥胖的機(jī)制

腸道是人體消化吸收的重要器官，塑造了獨(dú)特的腸道微生態(tài)系統(tǒng)。目前普遍認(rèn)為，膳食營(yíng)養(yǎng)對(duì)腸道菌群的結(jié)構(gòu)及其代謝產(chǎn)物的影響至關(guān)重要。蛋白質(zhì)作為人體3大營(yíng)養(yǎng)素之一，可在腸道被有效的消化、吸收和利用，為人體提供能量，并通過影響腸道微生態(tài)、腦-腸軸及黏膜免疫參與肥胖的病理生理過程。

3.1高蛋白飲食改善腸道微生態(tài)影響肥胖

3.1.1影響腸道菌群的組成與豐度 人體每天約有16 g蛋白質(zhì)進(jìn)入結(jié)腸，蛋白質(zhì)可通過腸道菌群的一系列生物化學(xué)反應(yīng)生成硫化氫、胺類等代謝終產(chǎn)物。結(jié)腸中過量蛋白質(zhì)可以分解為短肽和氨基酸，殘留蛋白質(zhì)可提高腸道pH值，使細(xì)菌蛋白酶和肽酶在中性和堿性條件下更具活性，影響腸道菌群生長(zhǎng)的微環(huán)境，從而改變腸道菌群的種類與豐度。早期對(duì)犬類進(jìn)行的高蛋白飲食干預(yù)實(shí)驗(yàn)表明，蛋白質(zhì)含量的高低可顯著影響腸道菌群的組成，高蛋白飲食能夠提高犬類腸道中擬桿菌門/厚壁菌門的比例以及同種菌屬的豐度[28]。Liu等[29]對(duì)SD大鼠分別進(jìn)行正常飲食、自由高脂飲食、限制性高脂飲食、限制性高碳水化合物飲食及高蛋白飲食干預(yù)的研究發(fā)現(xiàn)，熱量攝入相同的情況下，與其他組別相比，高蛋白飲食對(duì)大鼠的體重、內(nèi)臟脂肪指數(shù)、胰島素抵抗、三酰甘油等指標(biāo)均有改善作用，且腸道中擬桿菌門、普氏菌門、顫螺菌門和薩特菌門的豐度升高，厚壁菌門豐度降低。

3.1.2提高腸道菌群的多樣性 除改變腸道菌群的豐度外，高蛋白飲食還能對(duì)菌群多樣性產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)和高蛋白飲食相結(jié)合可顯著改善受試者的炎癥和脂代謝指標(biāo)；進(jìn)一步結(jié)合16S核糖體RNA測(cè)序結(jié)果表明，腸道菌群的多樣性與蛋白攝入量和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度呈正相關(guān)[30]。David等[31]給予受試者幾乎不含纖維的高蛋白飲食干預(yù)的研究發(fā)現(xiàn)，受試者腸道菌群的β多樣性明顯增加，但這種效應(yīng)短暫，在干預(yù)結(jié)束后2 d，受試者腸道微生物便可恢復(fù)原來的結(jié)構(gòu)，表明腸道微生態(tài)容易受飲食模式改變的影響，也可解釋飲食干預(yù)減重后的體重反彈。高蛋白飲食可有效減輕體重，并可改善菌群結(jié)構(gòu)和多樣性，但各個(gè)體間存在一定差異。

3.2高蛋白飲食通過腦-腸軸影響攝食 腦-腸軸是腸道菌群和腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用時(shí)構(gòu)建的復(fù)雜雙向信息傳遞網(wǎng)絡(luò)，具體調(diào)控機(jī)制尚不清楚，已知主要有神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫以及代謝四大交流途徑[32]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過神經(jīng)信號(hào)改變腸道環(huán)境和胃腸蠕動(dòng)，影響腸道菌群組成；而腸道菌群也可通過其代謝產(chǎn)物、腸道激素使中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生飽腹感，調(diào)節(jié)胃腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，參與肥胖等疾病的發(fā)生、發(fā)展。眾多因素都可以通過腦-腸軸影響肥胖，其中飲食是公認(rèn)的調(diào)節(jié)腦-腸軸的關(guān)鍵方式[33]。

3.2.1色氨酸調(diào)控胰高血糖素樣肽-1影響飽腹感 色氨酸是人體9種必需氨基酸之一，主要來源于膳食蛋白質(zhì)。色氨酸在腸道分解代謝產(chǎn)生酚類和吲哚等物質(zhì)，發(fā)揮重要的生理功能。吲哚是色氨酸最常見的代謝產(chǎn)物，主要由埃希菌屬、擬桿菌屬和梭菌屬產(chǎn)生，這些細(xì)菌通過色氨酸酶將色氨酸降解成吲哚、丙酮酸和氨。有研究證實(shí)，菌群代謝產(chǎn)物吲哚可作為重要的信號(hào)分子對(duì)胰高血糖素樣肽-1的分泌起調(diào)控作用[34]。胰高血糖素樣肽-1是由腸內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌的一種腸促胰素，通過下丘腦激活迷走神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，減慢腸道蠕動(dòng)、減緩胃排空，從而起到抑制食欲的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與高碳水化合物飲食相比，高蛋白飲食喂養(yǎng)Zucker大鼠進(jìn)行艾塞那肽干預(yù)的食欲抑制效果更明顯，但具體機(jī)制尚不清楚[35]。Chimerel等[36]用吲哚在細(xì)胞層面對(duì)腸道L細(xì)胞株GLUTag細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，僅在處理5 min后，細(xì)胞培養(yǎng)基中即可測(cè)出較高濃度的胰高血糖素樣肽-1；對(duì)內(nèi)在機(jī)制進(jìn)一步的研究表明，吲哚可抑制電壓門控鉀離子通道，增加L細(xì)胞動(dòng)作電位的時(shí)間寬度，并導(dǎo)致較強(qiáng)的鈣離子內(nèi)流，從而刺激胰高血糖素樣肽-1的急劇分泌，為菌群代謝產(chǎn)物吲哚通過胰高血糖素樣肽-1調(diào)控?cái)z食提供了理論支持。

3.2.25-羥色胺調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力與攝食 5-羥色胺是人體重要的神經(jīng)遞質(zhì)，90%以上的5-羥色胺由腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生，中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的5-羥色胺會(huì)引起飽腹感，影響正常攝食[37]。腸道產(chǎn)生的5-羥色胺一般通過鄰近細(xì)胞G蛋白偶聯(lián)受體進(jìn)行旁分泌作用，對(duì)胃腸道的分泌、蠕動(dòng)以及屏障功能產(chǎn)生影響。有研究證實(shí)，腸道菌群可直接調(diào)節(jié)腸嗜鉻細(xì)胞，并分解食物中的氨基酸產(chǎn)生5-羥色胺[38]。Yano等[39]發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠結(jié)腸和血液中5-羥色胺的含量比正常小鼠減少約60%，將正常小鼠和人分離出的腸道菌群注入無菌小鼠體內(nèi)，5-羥色胺在腸道和血液中的濃度都出現(xiàn)顯著上升，表明腸道微生物在宿主體內(nèi)5-羥色胺調(diào)控中起關(guān)鍵作用；還觀察到胰高血糖素樣肽-1能刺激腸嗜鉻細(xì)胞分泌5-羥色胺。既往研究認(rèn)為，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑可作用于下丘腦抑制攝食中樞，發(fā)揮減重作用[40]。腸道胰高血糖素樣肽-1與5-羥色胺旁分泌的相互作用仍缺乏足夠的證據(jù)，有望成為未來調(diào)控肥胖與攝食研究的新方向。

3.3高蛋白飲食通過調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫影響肥胖 肥胖與胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，慢性低度炎癥貫穿肥胖和肥胖相關(guān)疾病的整個(gè)過程。腸道作為營(yíng)養(yǎng)、微生態(tài)以及免疫反應(yīng)的共同交匯點(diǎn)，是疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。人體通過免疫信號(hào)調(diào)節(jié)腸道菌群以維持腸道穩(wěn)態(tài)；黏膜免疫也受腸道微生態(tài)和微生物代謝物的影響，在此過程中，膳食營(yíng)養(yǎng)素產(chǎn)生的代謝物作為營(yíng)養(yǎng)、免疫和腸道菌群之間的重要橋梁，對(duì)肥胖的調(diào)控起關(guān)鍵作用。

有研究證實(shí)，人體攝入的蛋白質(zhì)經(jīng)腸道菌群分解產(chǎn)生芳香族氨基酸，由此衍生的菌群相關(guān)代謝物可對(duì)宿主免疫產(chǎn)生調(diào)控作用[41]。高蛋白飲食可使色氨酸主要的菌群代謝產(chǎn)物吲哚的生成增加，而吲哚可通過增加上皮細(xì)胞連接的緊密性和減少炎癥因子的生成參與腸道黏膜的免疫調(diào)節(jié)[42]。吲哚的次級(jí)代謝產(chǎn)物(如3-吲哚基硫酸鹽和吲哚-3-丙酸鹽)也被認(rèn)為與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[43]。3-吲哚基硫酸鹽能激活芳烴受體，調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-6等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響宿主免疫[44]。吲哚-3-丙酸鹽可通過上調(diào)連接蛋白的表達(dá)或下調(diào)腸上皮細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生來減輕腸屏障的通透性，緩解機(jī)體的內(nèi)毒素血癥和宿主免疫[45]。Beaumont等[46]對(duì)Wistar大鼠進(jìn)行2周的高蛋白飲食干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，高蛋白飲食可下調(diào)與細(xì)胞代謝、谷胱甘肽代謝、細(xì)胞凋亡和上皮細(xì)胞黏附相關(guān)的生物途徑，還能上調(diào)與結(jié)腸上皮增殖和化學(xué)屏障功能相關(guān)基因的表達(dá)，在一定程度上改善腸道黏膜的慢性炎癥?？傊?，目前關(guān)于高蛋白飲食通過調(diào)節(jié)黏膜免疫影響肥胖的直接證據(jù)仍較缺乏，有待進(jìn)一步的研究與探索。

4 小 結(jié)

蛋白質(zhì)作為人體三大營(yíng)養(yǎng)要素之一，對(duì)腸道微生態(tài)的平衡起至關(guān)重要的作用。盡管高蛋白飲食可以發(fā)揮有效的減重作用，但可能增加心血管疾病和結(jié)腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，與動(dòng)物蛋白的攝入比例較高有關(guān)[47-48]。不同來源蛋白質(zhì)對(duì)腸道菌群的影響不同，植物蛋白能夠增加雙歧桿菌和乳桿菌屬的細(xì)菌數(shù)目，使短鏈脂肪酸增加，增強(qiáng)腸道的屏障功能，減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生；而動(dòng)物蛋白可引起短鏈脂肪酸減少、內(nèi)毒素增多以及氧化三甲胺水平升高，進(jìn)一步增加動(dòng)脈粥樣硬化和結(jié)腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。因此，高蛋白飲食還應(yīng)注重蛋白質(zhì)的來源與質(zhì)量，特別應(yīng)提高植物蛋白與膳食纖維的攝入，避免食用加工的精制肉類，可有效降低肥胖患者體重，改善其慢性炎癥與代謝狀態(tài)，為肥胖癥的防治提供新思路。