楊凌婧，高凌云，付澤偉，李熙霞，楊麗青

抗生素時代社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）最突出特點是典型大葉性肺炎日益減少。自20世紀90年代以來，肺炎耐藥性顯著增加，CAP的治療變得復雜，帶來新的挑戰(zhàn)。盡管醫(yī)學已有很大進步，但CAP病死率幾乎未降低。據(jù)統(tǒng)計，德國成年人CAP病死率為8.6%［1］，日本CAP病死率為1.4%～6.9%［2］，重癥監(jiān)護室（ICU）的重癥CAP病死率達23%以上［3］。2012年我國CAP病死率達17.46/10萬，其中＞85歲的病死率達864.17/10萬［4］。CAP病情嚴重程度評估是合理制定各種診療措施的基礎(chǔ)，臨床醫(yī)生低估患者病情嚴重程度可能導致治療的延誤，而過高估計患者病情又會導致醫(yī)療資源的浪費。《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［5］推薦采用CURB-65評分、肺炎嚴重指數(shù)（pneumonia severity index，PSI）等對CAP進行病情嚴重程度評估。CURB-65評分和PSI在臨床中最常使用，但對CAP病情嚴重程度評估及預(yù)后預(yù)測均存在局限性，增加了尋找生物標志物協(xié)助評估CAP病情嚴重程度的必要性。近年來，一些血清炎性反應(yīng)蛋白已被應(yīng)用為CAP病情嚴重程度的評估指標，其中血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）與CURB-65評分、PSI的相關(guān)性較好［6］。本研究進一步探討PCT作為新的生物標志物，是否可能作為CURB-65評分及PSI的輔助指標，從而簡化和增加臨床評價系統(tǒng)的準確性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）具有以下呼吸道癥狀之一：咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難或咯血；（3）胸部影像學顯示斑片狀浸潤影、葉或段實變影、磨玻璃影或間質(zhì)性改變。排除標準：嚴重免疫抑制狀態(tài)（包括獲得性免疫缺陷綜合征、長期透析），使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素，進展期惡性腫瘤，活動期自身免疫系統(tǒng)性疾病或入院前使用抗生素＞3 d。

1.2 研究對象 選取2016年6月—2017年6月四川省人民醫(yī)院（東院）呼吸科門診診斷為肺炎的成年患者314例，入院后住院醫(yī)師依據(jù)《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》中的CAP診斷標準［5］，詢問病史及體格檢查，確診CAP患者共273例；排除自動出院10例，對其余CAP患者隨訪30 d，其中22例患者失訪（10例電話無法聯(lián)系，12例拒絕隨訪），并排除未檢測第1天PCT者7例，最終納入CAP患者234例（見圖1）。根據(jù)入院6 h內(nèi)血清PCT水平將患者分為4組，PCT＜0.10 μg/L為A組（106例），0.10 μg/L≤PCT≤0.25 μg/L為B組（39例），0.25 μg/L＜PCT≤ 0.50 μg/L為 C組（23例），PCT＞0.50 μg/L為D組（66例）。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料 完整記錄患者入院時生命體征、癥狀及體格檢查。采用CURB-65評分評估患者的死亡風險，CURB-65評分包括5項指標，滿足1項計1分：（1）意識障礙；（2）尿素氮＞7 mmol/L；（3）呼吸頻率≥30次/min；（4）收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≤60 mm Hg；（5）年齡≥65歲。CURB-65評分為0～5分，0～1分為低危，2分為中危，3～5分為高危［7］。采用PSI評估患者的死亡風險，PSI=年齡（女性-10分）+危險因素得分總和，PSI為-10～285分，Ⅰ級（＜50歲，無基礎(chǔ)疾?。ⅱ蚣墸ā?0分）、Ⅲ級（71～90分）為低危，Ⅳ級（91～130分）為中危，Ⅴ級（＞130分）為高危［8］。

1.3.2 實驗室檢查 入院6 h內(nèi)抽取外周不抗凝靜脈血3 ml，離心半徑為8 cm，以4 000 r/min離心5 min，留取血清，采用ROCHE cobas 8000電化學發(fā)光法檢測血清PCT，參考范圍為0.01～100.00 ng/ml。

1.3.3 并發(fā)癥 觀察患者30 d內(nèi)死亡及并發(fā)癥〔包括休克、膿毒血癥、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等〕發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x ±s）表示；非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗；趨勢分析采用趨勢χ2檢驗；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析各指標對CAP患者死亡及并發(fā)癥的預(yù)測價值；ROC曲線下面積（AUC）比較采用非參數(shù)檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 234例CAP患者中，男147例（62.8%），女87例（37.2%）；年齡24～94歲，中位年齡70（60，78）歲；合并癥：高血壓68例（29.0%），慢性阻塞性肺疾病65例（27.8%），糖尿病30例（12.8%），腦血管疾病26例（11.1%），冠心病14例（6.0%），充血性心力衰竭11例（11.0%），腎病8例（3.4%），哮喘7例（3.0%），風濕免疫性疾病6例（2.6%），腫瘤4例（1.7%），肝病2例（0.8%）；體征：意識障礙16例（6.8%），呼吸頻率為20.0（20.0，21.0）次/min，收縮壓為127（112，145）mm Hg，體溫為36.7（36.3，37.4）℃，脈搏為93.5（82.0，93.5）次/min；CURB-65評分為0～5分，平均CURB-65評分為（1.2±1.1）分，低危156例（66.7%），中危51例（21.8%），高危27例（11.5%）；PSI為16～225分，平均PSI為（79.8±35.4）分，低危169例（72.2%），中危44例（18.8%），高危21例（9.0%）；血清PCT為0.02～97.15 μg/L，中位血清PCT為0.96（0.25，27.00）μg/L；住院時間1～27 d，中位住院時間為12.0（9.0，15.0）d；死亡31例（13.2%），包括隨訪期間4例、住院期間27例，其中17例為入住ICU后死亡；38例（16.2%）出現(xiàn)并發(fā)癥，其中休克20例、膿毒血癥18例、MODS 18例、ARDS 2例。

2.2 各組病死率與并發(fā)癥發(fā)生率比較 4組的病死率、并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。其中，B、C、D組的病死率、并發(fā)癥發(fā)生率均高于A組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；D組的病死率、并發(fā)癥發(fā)生率均高于B、C組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 血清PCT水平對CAP患者死亡的預(yù)測價值 當血清PCT為0.10 μg/L時，靈敏度為100.0%，特異度為52.2%，陽性似然比為2.09，陰性似然比為0；當血清PCT為0.25 μg/L時，靈敏度為87.1%，特異度為68.8%，陽性似然比為2.79，陰性似然比為0.19；當血清PCT為0.50 μg/L時，靈敏度為80.6%，特異度為79.8%，陽性似然比為3.99，陰性似然比為0.24；當血清PCT為1.00 μg/L時，靈敏度為74.1%，特異度為90.1%，陽性似然比為7.48，陰性似然比為0.28；當血清PCT為5.00 μg/L時，靈敏度為45.2%，特異度為94.6%，陽性似然比為8.37，陰性似然比為0.58。

表1 各組病死率與并發(fā)癥發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of mortality and incidence of complications among each group

2.4 各組不同CURB-65評分、PSI的死亡風險分布情況 31例死亡患者中，B組4例，C組2例，D組25例。CURB-65評分及PSI低危、中?；颊咧腥杂兴劳觯ㄒ姳?）?；颊卟∷缆?、并發(fā)癥發(fā)生率隨CURB-65評分及PSI增高呈升高趨勢（P＜0.001，見表3、4）。

2.5 各指標預(yù)測CAP患者死亡的ROC曲線及指標分別以CURB-65評分、PSI、PCT、PCT聯(lián)合CURB-65評分、PCT聯(lián)合PSI為檢驗變量，以CAP患者死亡情況為分類變量繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，CURB-65評 分 的 AUC為 0.868〔95%CI（0.797，0.939），P＜0.001〕；PSI的AUC為0.894〔95%CI（0.851，0.948），P＜0.001〕；PCT的最佳臨界值為8.30 μg/L，AUC為0.900〔95%CI（0.850，0.949），P＜0.001〕；PCT 聯(lián)合CURB-65評分的AUC為0.909〔95%CI（0.852，0.966），P＜0.001〕；PCT聯(lián)合PSI的AUC為0.921〔95%CI（0.879，0.963），P＜0.001，見圖 2〕。

2.5 各指標預(yù)測CAP患者并發(fā)癥的ROC曲線及指標分別以CURB-65評分、PSI、PCT、PCT聯(lián)合CURB-65評分、PCT聯(lián)合PSI為檢驗變量，以CAP患者并發(fā)癥發(fā)生情況為分類變量繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，CURB-65評分的AUC為0.815〔95%CI（0.727，0.903），P＜0.001〕；PSI的AUC為0.841〔95%CI（0.760，0.923），P＜0.001〕；PCT的最佳臨界值為1.73 μg/L，AUC為0.922〔95%CI（0.879，0.964），P＜0.001〕；PCT 聯(lián)合CURB-65評分的AUC為0.895〔95%CI（0.829，0.961），P＜0.001〕；PCT聯(lián)合PSI的AUC為0.903〔95%CI（0.833，0.974），P＜0.001，見圖3〕。PCT聯(lián)合CURB-65評分預(yù)測CAP患者并發(fā)癥的AUC大于CURB-65評分，差異有統(tǒng)計學意義（Z=3.747，P=0.000 2）。

3 討論

本研究根據(jù)入院PCT水平進行分組，不同PCT水平患者的病死率、并發(fā)癥發(fā)生率有統(tǒng)計學差異。本研究根據(jù)不同PCT水平計算其預(yù)測死亡的靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比，結(jié)果顯示隨著PCT水平升高，靈敏度降低，特異度增高，陽性似然比增高，陰性似然比增高。本研究發(fā)現(xiàn)當血清PCT＞0.50 μg/L時，預(yù)測死亡的靈敏度為80.6%，特異度為79.8%，表明存在CAP相關(guān)死亡風險；CURB-65評分、PSI風險評估均顯示，PCT＜0.10 μg/L患者無死亡，當PCT＜0.10 μg/L時，死亡風險降低，因此，PCT是較好的陰性預(yù)測值。與SCHUETZ等［9］研究結(jié)果相類似，認為CURB-65評分、PSI高?；颊叽嬖诘退絇CT，其中絕大部分的結(jié)局良好。

表2 各組不同CURB-65評分、PSI的死亡風險分布情況〔n（%）〕Table 2 The death risk of CURB-65 scores and PSI in each group

表3 不同CURB-65評分患者病死率及并發(fā)癥發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of mortality and incidence of complications among patients with different CURB-65 scores

表4 不同PSI患者病死率及并發(fā)癥發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of mortality and incidence of complications among different PSI patients

本研究發(fā)現(xiàn)PCT預(yù)測CAP 30 d死亡的AUC與CURB-65評 分、PSI相 似。KRüGER等［10］研 究 顯示，PCT預(yù)測28 d死亡效能與CURB-65評分相似。SCHUETZ等［9］認為入院PCT水平對30 d死亡僅有中度預(yù)測價值，低于CURB-65評分和PSI。梅春霞等［11］認為PCT對CAP 28 d結(jié)局有預(yù)測作用。Meta分析指出PCT預(yù)測CAP短期死亡有較高價值（AUC=0.75）［12］。血清PCT作為新型炎性標志物，能夠預(yù)測CAP短期結(jié)局，各研究對其預(yù)測死亡價值與CURB-65評分、PSI比較的結(jié)果不同，考慮與樣本總體組成結(jié)構(gòu)不同相關(guān)。

圖2 各指標預(yù)測CAP患者死亡的ROC曲線Figure 2 ROC curves of different indicators for predicting death in CAP patients

圖3 各指標預(yù)測CAP患者并發(fā)癥的ROC曲線Figure 3 ROC curve of each indicator predicting complications of CAP patients

本研究發(fā)現(xiàn)在CURB-65評分及PSI中、低?；颊咧腥源嬖谒劳霾±?，且死亡比例較高，意味著即使經(jīng)過CURB-65評分或PSI風險評估，部分高?；颊呷员宦┰\。本研究中5例PSI低?；颊咚劳?，4例CURB-65評分低?；颊咚劳?，其中2例患者的PSI及CURB-65評分均為低危。PSI過度強調(diào)年齡及并發(fā)癥對預(yù)后的影響，年齡的權(quán)重過大，容易低估年輕CAP患者的嚴重程度；而CURB-65評分未考慮合并癥，未納入除尿素氮外的其他實驗室檢查，未考慮影像學對疾病預(yù)后的影響?；贑URB-65評分及PSI的局限性，本研究嘗試PCT聯(lián)合CURB-65評分、PSI是否可能增加對CAP死亡及并發(fā)癥預(yù)測價值。本研究的ROC曲線顯示，PCT聯(lián)合CURB-65評分不能增加預(yù)測死亡的價值，但能增加預(yù)測并發(fā)癥價值；PCT聯(lián)合PSI不能增加預(yù)測死亡及并發(fā)癥價值，與國外研究結(jié)果［13］一致，可能與CURB-65評分、PSI包含不同變量相關(guān)。CURB-65評分包含5項變量，PCT聯(lián)合CURB-65評分預(yù)測并發(fā)癥時，可以提供額外信息。PCT聯(lián)合CURB-65評分或PSI不能增高預(yù)測死亡價值，期待更新的炎性標志物出現(xiàn)。

綜上所述，血清PCT可較好地預(yù)測CAP死亡及并發(fā)癥風險，PCT聯(lián)合CURB-65評分可以增加預(yù)測并發(fā)癥價值。本研究有一定局限性，（1）納入樣本量較小，僅234例，以后研究中應(yīng)納入更多樣本；（2）納入病例排除嚴重免疫抑制狀態(tài)（包括獲得性免疫缺陷綜合征、長期透析）、使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素、進展期惡性腫瘤、活動期自身免疫系統(tǒng)性疾病等病例，普遍性受到影響；（3）本研究觀察患者30 d全因死亡，隨訪時發(fā)現(xiàn)部分患者出院一段時間情況良好，突然死亡，考慮死亡原因可能與合并癥相關(guān)，從而導致誤差。以后研究中，可以將CAP并發(fā)膿毒血癥、MODS、休克所致的死亡作為觀察終點，更為準確。

作者貢獻：楊凌婧進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，結(jié)果的分析與解釋，撰寫與修訂論文，對文章整體負責，監(jiān)督管理；楊凌婧、付澤偉、李熙霞、楊麗青進行數(shù)據(jù)收集與整理，統(tǒng)計學處理；楊凌婧、高凌云負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。