王萬敏，韓一平

肺癌是全球常見的惡性腫瘤之一，在男女癌癥相關(guān)性死亡中均居首位［1］。乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重要的公共醫(yī)療問題［2］。據(jù)報(bào)道腫瘤患者中乙肝表面抗原（HBsAg）陽性率達(dá)12%［3］。肺癌合并HBV感染患者在接受化療、靶向治療、免疫治療等相關(guān)治療時(shí)，存在肝功能損傷、HBV再激活（HBVR）的風(fēng)險(xiǎn)，已有研究發(fā)現(xiàn)在血液系統(tǒng)腫瘤治療期間肝功能損傷及HBVR的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［4］，也有學(xué)者認(rèn)為合并HBV感染是肺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。本文回顧性分析預(yù)防性抗病毒治療減少HBsAg陽性肺癌患者肝功能損傷的必要性，旨在探討預(yù)防性抗病毒治療的意義，降低HBsAg陽性患者肝功能損傷風(fēng)險(xiǎn)，為HBsAg陽性肺癌患者全程管理、改善預(yù)后提供支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015—2017年于上海長(zhǎng)海醫(yī)院住院治療的HBsAg陽性肺癌患者106例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理檢查確診為肺癌；（2）符合國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行TNM分期；（3）有血清乙肝五項(xiàng)及HBV-DNA檢測(cè)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并影響患者免疫功能或肝功能的其他疾??；（2）未進(jìn)行系統(tǒng)治療、失訪。最終納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者61例（HBsAg陽性組），其中預(yù)防性抗病毒29例（干預(yù)亞組），未預(yù)防性抗病毒32例（對(duì)照亞組），選擇同期住院未合并HBV感染的肺癌患者61例（HBsAg陰性組）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 干預(yù)亞組在抗腫瘤治療前至少1周開始服用拉米夫定100 mg/次、恩替卡韋0.5 mg/次或阿德福韋酯10 mg/次，1次／d，干預(yù)治療維持整個(gè)治療周期，并持續(xù)至化療后6個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間。對(duì)照亞組抗腫瘤治療前未進(jìn)行干預(yù)治療。

1.2.2 資料收集 收集肺癌患者治療方案，其中含鉑類化療患者105例，主要包括培美曲塞+卡鉑（AC）65例、培美曲塞+順鉑（AP）6例、多西他賽+順鉑（DP）3例、多西他賽+卡鉑（DC）8例、吉西他濱+順鉑（GP）7例、吉西他濱+卡鉑（GC）3例、長(zhǎng)春瑞濱+順鉑（NP）4例、紫杉醇+順鉑（TP）5例、紫杉醇+卡鉑（TC）4例、依托泊苷+順鉑（EP）3例、依托泊苷+卡鉑（EC）7例，化療聯(lián)合安維汀8例。有17例患者行靶向藥物治療，包括吉非替尼、克唑替尼、?？颂婺?。統(tǒng)計(jì)患者第1、3、5次入院時(shí)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）及HBsAg陽性組HBV-DNA水平。

1.2.3 相關(guān)定義 （1）HBVR定義［6］：HBsAg陽性患者治療期間或治療后出現(xiàn)肝炎，①HBV-DNA水平超過基線10倍或絕對(duì)值1 log10 U/ml；②血清HBV-DNA由不可測(cè)變?yōu)榭蓽y(cè)；③HBeAg陰性患者HBeAg轉(zhuǎn)陽。（2）參照WHO標(biāo)準(zhǔn)，肝功能損傷定義：ALT、AST、TBiL＞參考值上限1.25倍（參考范圍ALT：0～40 U/L、AST：0～45 U/L、TBiL：1.7～17.1 μmol/L）。（3）預(yù)防性抗病毒［7］：在抗腫瘤治療開始1周前每天接受抗病毒藥物，并且維持整個(gè)治療期或更長(zhǎng)時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 HBsAg陰性組和HBsAg陽性組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 HBsAg陰性組與對(duì)照亞組、干預(yù)亞組患者肝功能損傷發(fā)生率比較 第5次住院時(shí)HBsAg陰性組患者肝功能損傷發(fā)生率與對(duì)照亞組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；第1、3次住院時(shí)對(duì)照亞組患者肝功能損傷發(fā)生率高于HBsAg陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。第1次住院時(shí)HBsAg陰性組患者肝功能損傷發(fā)生率低于干預(yù)亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；第3、5次住院時(shí)HBsAg陰性組和干預(yù)亞組患者肝功能損傷發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表 3）。

2.3 干預(yù)亞組與對(duì)照亞組患者肝功能損傷、HBVR發(fā)生率比較 第1、3、5次住院時(shí)干預(yù)亞組患者肝功能損傷發(fā)生率與對(duì)照亞組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。干預(yù)亞組患者2例（6.9%）發(fā)生HBVR，對(duì)照亞組患者6例（19.0%）發(fā)生HBVR ；兩亞組HBVR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.56，P=0.06）。

3 討論

肺癌和慢性乙型病毒性肝炎均為世界流行性疾病，為全球性公共衛(wèi)生問題。肺癌合并HBV感染患者較為常見，合并HBV感染的肺癌患者發(fā)生肝功能損傷具有特殊危險(xiǎn)因素和發(fā)生機(jī)制，本研究通過分析肺癌患者肝功能損傷與HBV感染的相關(guān)性，HBsAg陽性肺癌患者肝功能損傷、HBVR的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，為此類患者的個(gè)體化綜合治療提供一定的理論依據(jù)。

表1 HBsAg陰性組和HBsAg陽性組患者一般資料比較Table 1 Comparison of baseline clinical characteristics between HBsAg-negative and HBsAg-positive lung cancer patients

表2 HBsAg陰性組與對(duì)照亞組患者肝功能損傷發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of the incidence of hepatic impairment between the HBsAg-negative lung cancer patients and HBsAg-positive lung cancer patients without prophylactic antiviral therapy

表3 HBsAg陰性組與干預(yù)亞組患者肝功能損傷發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of hepatic impairment between HBsAg-negative lung cancer patients and HBsAg-positive lung cancer patients with prophylactic antiviral therapy

表4 干預(yù)亞組和對(duì)照亞組患者肝功能損傷發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of hepatic impairment between HBsAg-positive lung cancer patients with prophylactic antiviral therapy and those without

本研究結(jié)果顯示，HBsAg陰性組患者在第3次住院時(shí)肝功能損傷發(fā)生率可達(dá)6.6%。查閱文獻(xiàn)可知，出現(xiàn)肝功能損傷的原因主要包括：（1）藥物的直接毒性，無論是化療藥物還是靶向藥物，經(jīng)肝臟代謝后中間產(chǎn)物可使細(xì)胞氧化應(yīng)激，出現(xiàn)脂肪變性，甚至壞死，還可直接損傷線粒體β的氧化功能和呼吸鏈功能，最終引起肝細(xì)胞死亡。靶向藥物可使細(xì)胞應(yīng)激后消耗肝細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽，使活性氧簇水平升高，進(jìn)而激活蛋白激酶信號(hào)通路，最終可引起肝細(xì)胞凋亡［8］。（2）研究發(fā)現(xiàn)，基因多態(tài)性是鉑類導(dǎo)致肝功能損傷的重要原因之一。CAO等［9］通過檢測(cè)334例肺癌患者的基因序列發(fā)現(xiàn)，位于21q22.3的SNP rs2838566是鉑類化療藥物肝功能損傷的基因位點(diǎn)，其等位基因可顯著增加肝功能損傷發(fā)生率。（3）另有研究表明，靶向藥物及其蛋白代謝產(chǎn)物可作為一種半抗原，在機(jī)體內(nèi)形成抗原-抗體復(fù)合物進(jìn)而引起一系列免疫反應(yīng)，造成肝細(xì)胞不同程度的變性、壞死、甚至凋亡［10］。

本研究結(jié)果顯示，第1、3次入院時(shí)對(duì)照亞組患者肝功能損傷發(fā)生率明顯高于HBsAg陰性組。嚴(yán)岳等［11］對(duì)43例HBsAg陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析也發(fā)現(xiàn)，化療后肝功能損傷發(fā)生率明顯高于HBsAg陰性患者（29.4%與15.2%，P＜0.001）。HBsAg陽性肺癌患者出現(xiàn)肝功能損傷的原因較HBsAg陰性患者更加復(fù)雜，首先病毒及藥物雙重抗體作用導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，更容易觸發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，使肝細(xì)胞發(fā)生炎性反應(yīng)，引起不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高及肝功能下降。其次最常見的原因是HBVR。HBVR發(fā)生機(jī)制主要是各種因素導(dǎo)致宿主對(duì)HBV的免疫抑制解除，宿主與體內(nèi)HBV的平衡被打破，使HBV-DNA的復(fù)制增強(qiáng)［12］。HBsAg陽性肺癌患者在治療期間因免疫系統(tǒng)被抑制，機(jī)體對(duì)HBV復(fù)制的免疫控制減弱，使細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制增加。既往研究已證實(shí)HBV的基因組EcoR I限制酶存在糖皮質(zhì)激素效應(yīng)元件（GRE），類固醇激素不僅是高風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑，還可通過HBV基因組中的GRE直接刺激病毒復(fù)制，有統(tǒng)計(jì)表明類固醇激素引起HBVR的可能性超過10%［13］。

本研究結(jié)果顯示，干預(yù)亞組第1次住院時(shí)與HBsAg陰性組比較，肝功能損傷率明顯高于陰性組，第3、5次住院時(shí)干預(yù)亞組與HBsAg陰性組肝功能損傷發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。第1、3、5次住院時(shí)干預(yù)亞組肝功能損傷發(fā)生率與對(duì)照亞組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示入院時(shí)患者肝功能水平可能為臨床是否預(yù)防性抗病毒治療的指征之一，預(yù)防性抗病毒治療可減少肺癌患者抗腫瘤治療期間肝功能損傷?？鼓[瘤過程中肝功能損傷多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、HBVR。經(jīng)3次抗腫瘤治療后，HBsAg陽性患者中共有14例出現(xiàn)肝功能損傷，其中8例出現(xiàn)HBVR，占所有HBsAg陽性患者的13.1%，干預(yù)亞組僅2例（6.9%），對(duì)照亞組達(dá)6例（19.0%），兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但可發(fā)現(xiàn)預(yù)防性抗病毒治療有降低HBV-DNA再激活趨勢(shì)，可以有效減少患者肝功能損傷的發(fā)生，避免不必要的不良反應(yīng)。

綜上所述，在肺癌患者抗腫瘤治療過程中，HBV感染可顯著增加患者肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于HBsAg陽性肺癌患者，給予預(yù)防性抗病毒治療可降低該類患者肝功能損傷的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，因此預(yù)防性抗病毒治療是有必要的。

本研究局限性：

本研究病例數(shù)較少，干預(yù)亞組和對(duì)照亞組乙型肝炎病毒再激活（HBVR）發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，關(guān)于預(yù)防性抗病毒治療是否能降低HBVR的發(fā)生率，還需大樣本、多中心、前瞻性的研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：王萬敏進(jìn)行文章的構(gòu)思和設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫、修改論文；韓一平進(jìn)行文章的可行性分析及修訂，對(duì)文章質(zhì)量進(jìn)行控制及審校。

本文無利益沖突。