李慧芳

天津市河西醫(yī)院綜合內(nèi)科 (天津 300202)

近年來，糖尿病的臨床患病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，并逐漸發(fā)展成為威脅人類健康的一種常見疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，目前全世界約有1.5億例糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2025年時(shí)，全球糖尿病患病人數(shù)將達(dá)到3億[2]。近年來糖尿病發(fā)病呈現(xiàn)年輕化的發(fā)展趨勢(shì)，發(fā)病率高達(dá)12%[3]。糖尿病的主要臨床特征為血糖水平異常升高以及血糖代謝紊亂，主要由胰島素分泌不足或者胰島素作用受阻造成，包括1型糖尿病(T1DM)與2型糖尿病(T2DM)兩種類型。該病已經(jīng)嚴(yán)重威脅人們的正常生活和工作，因此，應(yīng)該切實(shí)對(duì)該病患者進(jìn)行治療。現(xiàn)主要對(duì)糖尿病患者藥物治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在篩選出一種有效治療糖尿病患者的藥物及方案。

1 糖尿病發(fā)病的相關(guān)因素

1.1 遺傳

相關(guān)研究表明，遺傳因素是誘發(fā)糖尿病發(fā)病的重要因素[4]。就當(dāng)前糖尿病的發(fā)病情況而言，糖尿病發(fā)病存在家族式的基本特點(diǎn)，且呈現(xiàn)家族式聚集，由此可以判定糖尿病屬于遺傳性疾病。其中以2型糖尿病為主，一級(jí)親屬發(fā)病率是非家族類患病率的4～10倍，由此可見，糖尿病具有非常強(qiáng)的可遺傳性。

1.2 肥胖

除了遺傳因素，肥胖是導(dǎo)致糖尿病發(fā)病的另一個(gè)常見因素。當(dāng)機(jī)體存在全身性肥胖時(shí)，糖尿病的發(fā)病率將會(huì)顯著增高?，F(xiàn)今，人們?cè)陲嬍撤矫娲嬖诒╋嫳┦臣皵z入大量高熱量食物的現(xiàn)象，導(dǎo)致成年人超重比例較高，且這個(gè)比例在不斷增長(zhǎng)，最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)病率逐年升高。

1.3 胰島細(xì)胞出現(xiàn)問題

胰島細(xì)胞出現(xiàn)問題也會(huì)導(dǎo)致糖尿病發(fā)病。胰島B細(xì)胞的功能出現(xiàn)異常，會(huì)導(dǎo)致胰島素進(jìn)行更為嚴(yán)重的抵抗，從而引起人體內(nèi)部血糖嚴(yán)重失衡。血糖控制與調(diào)節(jié)能力缺失，會(huì)導(dǎo)致糖尿病的發(fā)病，對(duì)人體構(gòu)成嚴(yán)重的威脅，存在很大的安全風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)導(dǎo)致患者體重迅速增加[5]。

2 糖尿病患者藥物治療的進(jìn)展

2.1 磺脲類藥物

磺脲類藥物屬于胰島素促泌劑，其具體藥理作用為通過促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素，使得機(jī)體中胰島素濃度升高而降低血糖水平。磺脲類藥物能夠使糖化血紅蛋白(HbA1c)水平下降1.0%～1.5%。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性及隨機(jī)分組的臨床研究證實(shí)，磺脲類藥物的應(yīng)用與糖尿病微血管病變及大血管病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低密切相關(guān)[4]。目前，常見的磺脲類藥物主要包括格列本脲、格列美脲、格列吡嗪及格列喹酮等。若磺脲類藥物使用不當(dāng)，則會(huì)引起低血糖癥狀的發(fā)生，尤其是對(duì)于老年患者以及肝腎功能不全患者。此外，此種藥物還會(huì)引起患者體重顯著增加。對(duì)于存在腎功能不全患者，宜使用格列喹酮進(jìn)行治療。目前，臨床上有一種復(fù)方制劑“消渴丸”，其中含有格列本脲的成分，且其導(dǎo)致的低血糖事件發(fā)生率明顯低于格列本脲，能夠很好地改善糖尿病相關(guān)中醫(yī)證候。楊文英等[6]指出，磺脲類降糖藥物應(yīng)用于臨床60余年，具有降糖療效顯著、不良反應(yīng)明確、安全性及性價(jià)比高等特點(diǎn)。

2.2 鹽酸二甲雙胍

目前，臨床上所使用的雙胍類藥物主要為鹽酸二甲雙胍，其藥物機(jī)制為通過改善肝臟葡萄糖輸出以及外周胰島素抵抗，從而發(fā)揮降低血糖的作用。很多國(guó)家和地區(qū)所制定的糖尿病診治指南中均將此類藥物作為T2DM患者控制高血糖的一線用藥以及藥物聯(lián)合中的基本藥物。臨床試驗(yàn)研究表明，二甲雙胍能夠使HbAlc水平降低1.0%～1.5%，而且能起到減重的作用[7-8]。有研究表明，每日二甲雙胍給藥劑量在500～2 000 mg時(shí)，其療效會(huì)呈現(xiàn)出劑量依賴性[9]。許國(guó)慶[10]研究結(jié)果顯示，低劑量二甲雙胍聯(lián)合二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑的臨床治療效果與持續(xù)增加二甲雙胍的給藥所獲得的臨床收益及風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生率相近。國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果表明，二甲雙胍能夠降低肥胖型T2DM患者心血管事件發(fā)生率及病死率[11]。二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不會(huì)引起低血糖事件的發(fā)生，但是若將其與胰島素聯(lián)合使用，則會(huì)顯著增高低血糖發(fā)生率。

2.3 噻唑烷二酮類藥物(TZDs)

該藥物的主要藥理機(jī)制為通過增強(qiáng)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，從而發(fā)揮降血糖作用。目前，臨床上常使用的TZDs主要包括羅格列酮與吡格列酮兩種。相關(guān)研究報(bào)道，TZDs能夠使HbAlc水平降低幅度控制在0.7%～1.0%[12]。單獨(dú)應(yīng)用TZDs時(shí)，不會(huì)引起低血糖等風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生，然而若將其與胰島素及其相關(guān)制品聯(lián)用，會(huì)在很大程度上使得低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。TZDs治療糖尿病患者，常見的不良反應(yīng)包括水腫及體重升高，尤其是將其與胰島素聯(lián)合使用，上述不良反應(yīng)更為顯著。有研究表明，TZDs的禁忌證為心力衰竭，當(dāng)心功能分級(jí)在Ⅱ級(jí)以上及轉(zhuǎn)氨酶水平上升超過正常值上限的2.5倍以上時(shí)，應(yīng)禁用TZDs[13]。

2.4 格列奈類藥物

此類藥物屬于非磺脲類胰島素促泌劑，目前臨床上較為常用的藥物包括米格列奈、瑞格列奈及那格列奈等。該藥物的主要作用機(jī)制為對(duì)胰島素的早時(shí)相分泌產(chǎn)生刺激性作用，從而使餐后血糖水平降低，HbAlc降低0.5%～1.5%。服用此類藥物的注意事項(xiàng)：應(yīng)在餐前服用，既可以單獨(dú)服藥，也可以聯(lián)合其他降糖類藥物使用。對(duì)于新診斷的T2DM患者，常使用瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療，較單用瑞格列奈能夠更顯著地降低HbAlc水平，但是會(huì)增加低血糖發(fā)生率。此類藥物治療糖尿病患者的常見不良反應(yīng)包括低血糖及體重增加等，但是此類藥物導(dǎo)致的低血糖發(fā)生率低于磺脲類藥物，而且此類藥物適用于腎功能不全患者的臨床治療。

2.5 α-糖苷酶抑制劑

此種藥物治療糖尿病患者的作用機(jī)制為通過對(duì)碳水化合物在小腸上的吸收產(chǎn)生抑制，從而使餐后血糖水平降低，主要用于以碳水化合物為主要飲食以及餐后血糖水平上升患者的臨床治療。目前，常見的α-糖苷酶抑制劑包括伏格列波糖、米格列醇以及阿卡波糖等。臨床研究證實(shí)，給予初診為糖尿病的患者阿卡波糖300 mg/d的效果相當(dāng)于給予1 500 mg/d二甲雙胍的療效；二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療糖尿病患者的效果相當(dāng)于DPP-4抑制劑的治療效果[14]。α-糖苷酶抑制劑可與二甲雙胍、TZDs、磺脲類，以及胰島素等降糖藥物聯(lián)用[15]。

2.6 DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑是一類治療T2DM患者的藥物，該類藥物能夠抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)的滅活，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，促進(jìn)胰島B細(xì)胞釋放胰島素。既往有研究提出DPP-4抑制劑對(duì)體重的作用基本為中性[16]。DPP-4抑制劑通過雙細(xì)胞雙激素雙向調(diào)控機(jī)制，可兼顧空腹及餐后血糖，其主要通過抑制DPP-4的活性，減少體內(nèi)GLP-1的降解，同時(shí)可增加胰島B細(xì)胞數(shù)量，葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌。

2.7 GLP-1

GLP-1由胰高血糖素原基因表達(dá)，表達(dá)場(chǎng)所在胰島A細(xì)胞，表達(dá)產(chǎn)物主要為胰高血糖素，在腸黏膜的L細(xì)胞中，前激素轉(zhuǎn)換酶(PC1)能夠剪切胰高血糖素原為肽鏈序列，即GLP-1。相關(guān)研究表明，腸促胰素能夠促使胰島B細(xì)胞分泌更多的胰島素，而胰高血糖素的分泌量顯著降低[17]。有動(dòng)物基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究表明，GLP-1可通過復(fù)雜或多元化的機(jī)制，明顯改善T2DM動(dòng)物模型的血糖狀況，從而促使胰島B細(xì)胞顯著再生以及修復(fù)，使得該藥物成為治療T2DM患者的一種前景良好的藥物[18]。

2.8 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑

該藥物能夠抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，促使葡萄糖隨著尿液排出體外，從而達(dá)到降低血糖水平的效果。其具體機(jī)制為該藥物的糖苷配基能夠與葡萄糖分子進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，對(duì)于近曲小管對(duì)葡萄糖分子的重吸收具有顯著的阻斷效果，從而達(dá)到降低血糖的藥理效應(yīng)[19]。Ferrannini等[20]研究結(jié)果顯示，該藥物不僅能夠通過上述過程降低血糖，而且還能夠通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素來調(diào)節(jié)血糖。

綜上所述，目前糖尿病患者在選擇合適的藥物進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)該充分考慮患者的病程、用藥安全性、經(jīng)濟(jì)型等，以實(shí)現(xiàn)糖尿病患者的個(gè)性化治療。隨著目前醫(yī)學(xué)界對(duì)糖尿病臨床發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，新的治療藥物不斷被研發(fā)出來，是糖尿病患者治療的一種新的突破。