韓 瓔 郝立曉

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)作為一種慢性神經(jīng)退行性疾病，目前尚無(wú)有效的防治方法，近年關(guān)于AD治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)亦相繼宣告失敗[1]。為了實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病的積極有效應(yīng)對(duì)，有研究者提出將治療時(shí)間點(diǎn)前移[2]。2011年，美國(guó)國(guó)家衰老研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(National Institute of Aging and Alzheimer′s Association，NIA-AA)聯(lián)合發(fā)表了AD診斷指南，該標(biāo)準(zhǔn)指出，AD作為一個(gè)連續(xù)病程，在其臨床前期即已出現(xiàn)Aβ的過(guò)量沉積[3]。2014年，主觀認(rèn)知下降倡議組(Subjective Cognitive Decline-Initiative，SCD-I)提出的AD臨床前期SCD概念成為目前研究熱點(diǎn)[4]。研究顯示，SCD作為AD的早期階段，具有向輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)及AD癡呆轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)，但是目前關(guān)于SCD的診斷仍是AD研究領(lǐng)域的一大難點(diǎn)[4～6]。

一、SCD的定義及概念性診斷框架

1.SCD定義：所謂“主觀”是指自我感覺(jué)，獨(dú)立于客觀認(rèn)知測(cè)試結(jié)果；“認(rèn)知”指的是所有認(rèn)知域，而不僅僅指記憶；“下降”指的是認(rèn)知能力較前下降。故主觀認(rèn)知下降是指自我感覺(jué)認(rèn)知水平較前下降。

2.輕度認(rèn)知障礙前階段的主觀認(rèn)知下降(pre-MCI SCD)概念性診斷框架:(1)患者自身感覺(jué)認(rèn)知水平較前下降，且這種認(rèn)知下降是持續(xù)的，與急性事件無(wú)關(guān)。 (2)用于區(qū)分 MCI/前驅(qū)期 AD 的客觀神經(jīng)心理檢查在正常范圍。(3)排除MCI、前驅(qū)期AD及癡呆。(4)需除外焦慮、抑郁，或其他神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、藥物濫用、中毒、感染以及其他系統(tǒng)性疾病等導(dǎo)致的認(rèn)知下降。其中(1)和(2)是必要條件。

3.SCD(plus)概念性診斷框架：為了提高 AD 臨床前期 SCD 診斷的可能性，SCD-I 提出了 SCD(plus)概念性診斷框架，除滿足pre-MCI SCD上述條件外，具備如下特征：(1)主觀下降認(rèn)知域?yàn)橛洃?，而非其他?2)起病時(shí)間不超過(guò)5年。(3)起病年齡≥60歲。(4)總是擔(dān)心認(rèn)知下降。(5)感覺(jué)認(rèn)知比同年齡組表現(xiàn)差。如果有可能獲得如下結(jié)果：(1)認(rèn)知減退需經(jīng)知情者證實(shí)。(2)載脂蛋白 Eε4(ApoEε4)基因型陽(yáng)性。(3)以及并存腦組織β淀粉樣蛋白(amyloid protein β，Aβ)沉積和腦脊液 Aβ下降、總 tau(T-tau)和磷酸化-tau(p-tau)蛋白升高等證據(jù)。

大腦中Aβ的過(guò)量沉積被認(rèn)為是AD最具特征性的病理改變，處于AD臨床前期的患者已出現(xiàn)Aβ的沉積，而Aβ-正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)能較可靠的檢測(cè)老年斑[7,8]。在歐美國(guó)家已經(jīng)得到了廣泛研究，但是在我國(guó)應(yīng)用還較少，尤其是用于SCD的研究[9]。

二、用于AD疾病診治的Aβ-PET示蹤劑演變歷程

目前氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層顯像(fluorodeoxyglucose positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET)與單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(single photon emission computed tomography，SPECT)功能成像技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于AD和MCI的腦代謝/灌注研究，并發(fā)現(xiàn)隨著AD病情的進(jìn)展，大腦代謝/灌注改變?cè)矫黠@。但上述神經(jīng)功能影像在本質(zhì)上反映的是AD患者腦皮質(zhì)萎縮和神經(jīng)元缺失的程度，F(xiàn)DG PET對(duì)于輕度病例的敏感度(87%)不如中、重度病例(96%)，特異性尚不滿意(70%左右)，能夠反映腦內(nèi)Aβ淀粉樣蛋白負(fù)荷狀態(tài)的分子影像技術(shù)Aβ-PET無(wú)疑具有誘人的前景，為SCD的早期診斷和鑒別診斷提供了新的方法[10]。

2004年，第一個(gè)被臨床研究廣泛運(yùn)用且具有良好效度的Aβ-PET示蹤劑-11C匹茲堡化合物(PiB)被批準(zhǔn)使用[11]。但是，由于其半衰期(20min)較短，限制了其臨床應(yīng)用。為了彌補(bǔ)這一短板，18F標(biāo)記的示蹤劑隨之產(chǎn)生(110min)。目前已經(jīng)產(chǎn)生了18F標(biāo)記的Aβ配體，如18F-florbetapir (AmyvidTM)、18F-flutemetamol(VizamylTM)、18F-florbetaben (NeuraceqTM/BAY94-9172 或AV-1)和18F-NAV4694(AZD4694)[12～15]。2012年4月，18F-florbetapir由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)獲批使用，同年12月，歐洲藥品管理局等相關(guān)部門(mén)推薦其市場(chǎng)授權(quán)。另外，18F-flutemetamol和18F-florbetaben 也已相繼由FDA獲批。其中，GE公司的18F-flutemetamol(Vizamyl)是目前國(guó)際上AD診斷廣泛使用且唯一市售的 Aβ-PET成像產(chǎn)品。2017年11月，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所獲批同意進(jìn)口并采用單一來(lái)源的采購(gòu)方式對(duì)其進(jìn)行采購(gòu)。

三、Aβ-PET應(yīng)用于SCD診治的研究進(jìn)展

2012年，Amariglio等[16]為了探索認(rèn)知正常老年人主觀認(rèn)知主訴(subjective cognitive complaints, SCC)和PIB淀粉樣蛋白沉積之間的關(guān)系，納入了131例受試者(平均年齡73.5±6.0歲)。研究顯示，SCC和PIB化合物沉積明顯相關(guān)，SCC得分越高，皮層PIB化合物沉積越多，在控制了抑郁癥狀以后，結(jié)論亦相同；相反，淀粉樣蛋白沉積和客觀認(rèn)知得分(情景記憶和執(zhí)行功能)之間未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)。該研究進(jìn)一步表明，AD臨床前期SCD階段患者已出現(xiàn)Aβ沉積，此時(shí)患者的主觀感覺(jué)更重要。而Perrotin等[17]研究顯示，SCD患者Aβ 異常沉積腦區(qū)主要位于右內(nèi)側(cè)前額葉(PFC)及右前/后扣帶回(PCC)，且記憶力自信心下降與淀粉樣蛋白沉積有關(guān)，表明此階段患者的主觀感覺(jué)是有客觀依據(jù)的。

2013年，阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(Alzheimer′s Association，AA)、核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會(huì)(Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，SNMMI)組成淀粉樣蛋白影像工作組(Amyloid Imaging Task Force，AIT)，并制定出了3個(gè)適合Aβ-PET檢查的使用標(biāo)準(zhǔn)(Appropriate Use Criteria，AUC) ：(1)臨床表現(xiàn)不典型的進(jìn)展型MCI，確定診斷后，患者將更大獲益。(2)提示AD源性癡呆，但臨床表現(xiàn)不典型或存在可疑的混合病因。(3)早發(fā)進(jìn)展型認(rèn)知功能下降患者[9]。無(wú)疑，SCD患者也位列其中。

同時(shí)為了收集Aβ-PET對(duì)診斷不確定且符合AUC使用標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)知障礙患者在診斷、診斷信心、患者管理以及臨床療效方面的證據(jù)，AA和其他的利益股東美國(guó)放射學(xué)院(American College of Radiology，ACR)共同發(fā)起了一個(gè)長(zhǎng)達(dá)4年的大規(guī)模研究-癡呆淀粉樣蛋白掃描證據(jù)(Dementia-Evidence for Amyloid Scanning，IDEAS)研究。該研究于2016年2月開(kāi)始著手招募受試，旨在通過(guò)評(píng)價(jià)18000名65例以上符合AUC標(biāo)準(zhǔn)的老年人PET臨床使用情況，以進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性，提升診斷的自信心、減少誤診率以及不恰當(dāng)治療帶來(lái)的一些不良事件，如將膽堿酯酶抑制劑(AChEI)應(yīng)用于額顳葉癡呆等。同時(shí)，通過(guò)Aβ-PET掃描能夠減少一些其他的診斷檢查與化驗(yàn)，如腦結(jié)構(gòu)檢查(頭MRI/CT)、神經(jīng)心理測(cè)試以及FDG-PET等。

研究顯示，Aβ-PET掃描前與掃描后比較，診斷的總變化率為9%～68%。掃描前診斷AD，掃描后診斷變化率為13%～37%。掃描前診斷為非AD，掃描后診斷變化率為14%～62%[18]。對(duì)于掃描前不確定的病例，掃描后診斷變化率高達(dá)66%。淀粉樣蛋白陽(yáng)性的病例，掃描后90%～99%獲得了最終的診斷。淀粉樣蛋白陰性的病例，87%～99%也獲得了非AD的病因診斷(如路易體癡呆、額顳葉癡呆以及一些精神性疾病等)。公布淀粉樣蛋白結(jié)果增加了診斷的自信心以及診斷的確定性，同時(shí)也改變了患者的管理與治療計(jì)劃，改變率為37%～87%，而這些改變主要涉及一些藥物治療、臨床試驗(yàn)以及基因檢測(cè)等方面，減少了誤診率以及錯(cuò)誤診治帶來(lái)的一些不良后果。

同時(shí)，為實(shí)現(xiàn)利用Aβ-PET提升診斷、改善患者管理以及加速AD修飾治療的目的，歐洲委員會(huì)和歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合行動(dòng)，啟動(dòng)了一項(xiàng)為期5年的預(yù)防阿爾茨海默癥淀粉樣蛋白影像研究(Amyloid Imaging to Prevent Alzheimer′s Disease，AMY-PAD)[20]。該研究主要包括兩項(xiàng)子研究，疾病預(yù)后及自然病史研究(Prognostic and Natural History Study，AMYPAD-PNHS)以及診斷和患者管理研究(Diagnostic and Patient Management Study，AMYPAD-DPMS)。該研究除納入AD癡呆以及MCI患者外，亦納入了SCD(plus)人群，區(qū)別與既往研究。該研究通過(guò)將目標(biāo)人群隨機(jī)分為3組，第1組(ARM1)為基線期4周之內(nèi)完成PET檢查，而第2組(ARM2)為基線期8個(gè)月后進(jìn)行PET檢查，第3組(ARM3)為醫(yī)生自由開(kāi)具PET檢查，無(wú)具體時(shí)間限定?；€期3、6、13個(gè)月后分別對(duì)比3組的病因診斷、診斷自信心以及傾向于AD診斷的可能性。同時(shí)第1組在基線期18個(gè)月后再次行PET掃描。主要終點(diǎn)是3個(gè)月后，ARM1與ARM2獲得高度自信病因診斷的不同比例，次級(jí)終點(diǎn)涉及診斷和診斷信心、診斷/治療管理、健康經(jīng)濟(jì)學(xué)與患者相關(guān)結(jié)果，以及圖像定量方法。這一結(jié)果的公布將會(huì)影響未來(lái)Aβ-PET的報(bào)銷(xiāo)問(wèn)題。

另外，Aβ-PET能用作風(fēng)險(xiǎn)分析，就增加/降低AD風(fēng)險(xiǎn)而言可以公開(kāi)其結(jié)果[19]。最新證據(jù)表明，公布認(rèn)知功能未損害者淀粉樣蛋白沉積結(jié)果能夠降低心理傷害風(fēng)險(xiǎn)[20]?；谌巳旱难芯繑?shù)據(jù)顯示，50～60歲，Aβ沉積陽(yáng)性率<5%，60～70歲為10%，70～80歲為25%，而80～90歲為>50%，路易體癡呆陽(yáng)性率也相對(duì)較高[21]。研究顯示，認(rèn)知正常的Aβ沉積率為10%～44%，很多人死亡之前可能都沒(méi)有出現(xiàn)AD癡呆的相應(yīng)癥狀[22]。最近的美國(guó)國(guó)家衰老研究所和阿爾茨海默病學(xué)會(huì)(National Institute on Aging and Alzheimer′s Association, NIA-AA)標(biāo)準(zhǔn)將其命名為“阿爾茨海默病病理改變”[23]。但是神經(jīng)退行性疾病德國(guó)中心正在進(jìn)行的多中心的縱向認(rèn)知障礙及癡呆研究(German Center for Neurodegenerative Diseases-Longitudinal Cognitive Impairment and Dementia Study，DELCODE)一階段數(shù)據(jù)顯示，SCD患者與正常對(duì)照組比較，腦脊液中的Aβ已經(jīng)出現(xiàn)降低，而Tau和p-Tau比較，未發(fā)現(xiàn)增加趨勢(shì)[24]。AD臨床前期SCD階段的Aβ-PET檢查有利于區(qū)分起病不同階段的病理改變。另外，Shelton等[25]研究顯示，一旦患者腦內(nèi)Aβ沉積陽(yáng)性，只要壽命足夠長(zhǎng)，20年后一定會(huì)發(fā)病。

綜上所述，Aβ-PET不是確診檢查，它需要結(jié)合臨床資料，如癥狀體征及體格檢查、其它輔助檢查數(shù)據(jù)做出綜合判斷，該檢查對(duì)診斷及治療具有很強(qiáng)的參考意義。對(duì)于SCD患者是否公布淀粉樣蛋白沉積結(jié)果，取決于患者的需求。對(duì)AD高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行早期的Aβ檢查可以對(duì)確診人群實(shí)施更早的藥物及非藥物干預(yù)，降低醫(yī)療資源的利用(減少其他檢查及醫(yī)療咨詢)，并提高患者的生存質(zhì)量。

四、展 望

鑒于上述原因及研究發(fā)現(xiàn)，Aβ-PET對(duì)SCD患者的診斷價(jià)值需要后續(xù)研究進(jìn)一步去驗(yàn)證。由于目前大部分對(duì)Aβ-PET的研究聚焦于該技術(shù)的有效性及對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的了解，而對(duì)評(píng)估其臨床應(yīng)用價(jià)值的研究相對(duì)較少，致使Aβ-PET在臨床運(yùn)用和成本效益方面缺少明確的證據(jù)支持，諸多醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)銷(xiāo)滯后，影響其推廣。中國(guó)AD臨床前期聯(lián)盟組織的建立正在為SCD患者Aβ檢查提供數(shù)據(jù)支持[26～28]。筆者也期待歐洲的AMYPAD研究報(bào)告的得出，使關(guān)于該熱點(diǎn)的成本效益問(wèn)題給出答案，為我國(guó)居民健康及醫(yī)療保險(xiǎn)的支付者提供參考依據(jù)，也為AD的攻克提供一個(gè)新的方向。同時(shí)，AD臨床前期SCD患者如何實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療，是未來(lái)科學(xué)研究工作需要關(guān)注的問(wèn)題。