蘇育琳 陳子怡

馬凡氏綜合征(Marfan's syndrome，MFS)是一種常染色體顯性遺傳性結締組織疾病，具體發(fā)病機制不明，可能由于基因突變引起的微纖維蛋白異常繼而導致血管彈性纖維改變[1]，使患者更容易發(fā)生動脈夾層或形成動脈瘤[2]，其在全世界發(fā)病率1/5000，在中國，SUN等[3]發(fā)現(xiàn) MFS發(fā)病率 17.2／100000。本病多于兒童期發(fā)病，少數(shù)成人期才確診。該綜合征可累及多種器官，主要以心血管系統(tǒng)為主，多死于心臟衰竭或主動脈瘤破裂[5]，而MFS繼發(fā)腦血管疾病的臨床研究很少見，為數(shù)不多的個案報道提示腦血管并發(fā)癥可使其病情復雜化[4]，尚缺少對MFS合并腦血管疾病較為系統(tǒng)的臨床分析，本研究通過對本院近15年MFS繼發(fā)腦血管疾病病例進行回顧性分析，探討MFS繼發(fā)腦血管疾病的臨床特點、可能發(fā)病機制、病因和預后等。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入2002年01月01日至2016年12月31日中山大學附屬第一醫(yī)院連續(xù)收治入院的MFS患者共137例作為研究對象。入組標準：①符合診斷MFS，參照2010年MFS國際修訂版Ghent標準[6]；②臨床和影像學診斷為腦血管疾病，參考腦血管疾病分類指南[7]；排除標準：①影像學資料缺失；②外傷性出血及出血性梗死。

1.2 研究方法復習所有MFS患者的流行病學資料、第一診斷、住院科室分布以及手術比例，了解MFS中腦血管病的發(fā)病率；分析MFS繼發(fā)腦血管疾病患者的發(fā)病年齡、臨床資料、家族史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢驗、超聲心動圖、頭顱MR或CT表現(xiàn)和預后。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計，計數(shù)資料以百分比表示，計量資料以計量資料中位值（IQR）表示。統(tǒng)計分別使用Mann-Whitney檢驗、χ2檢驗和Fisher's exact檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般情況2002年01月01日至2016年12月31日中山大學附屬第一醫(yī)院連續(xù)收治入院的MFS 患者共 137 例，平均年齡 29（16～40）歲，其中男93例（67%），女44例（33%），因心血管疾病入院的患者82例（60%），因脊柱畸形/側彎入院的患者22例 （16%），因繼發(fā)腦血管疾病入院的5例（4%），其他因合并腎內科、內分泌科、呼吸科、消化科等疾病入院19例（14%），（見圖1）。其中心血管疾病82例患者中，需要手術的心血管疾病患者53例（66.2%）。137例患者中死亡 10例（7%），平均年齡 33（24～61 歲），其中男 7 例，女 3 例，死亡患者中因手術術后并發(fā)癥死亡6例。

圖1 MFS患者（137例）住院科室分布的構成比

2.2 繼發(fā)腦血管疾病患者臨床特點137例患者中，5例（4%）繼發(fā)腦血管疾病，平均起病年齡33（22～49）歲，其中男 3 例（66%），住院時長 12（6～19）d，其中 2 例需要轉科，入院次數(shù) 1（1～1）次，與未合并腦血管疾病病例相比，以上基線資料無統(tǒng)計學差異。4例（80.0%）為缺血性腦血管病，1例（20%）為出血性腦血管病。具體包括1例小腦出血，1例顱內靜脈竇非感染性血栓形成（見圖2-A和圖3-A），2例其他原因所致的腦梗死 （其中1例右側椎動脈V2段中度狹窄，考慮夾層，見圖2-B和圖3-B；1例為右側中動脈完全閉塞，見圖2-C和圖3-C）1例后循環(huán)缺血，（表1）。2例（40%）出現(xiàn)腦血管病入院后考慮馬凡綜合征，而3例（60%）確診 MFS 3 年（中位數(shù)）（1～8 年）后發(fā)生腦血管病。3例 （60%）伴隨主動脈瘤樣擴張，2例（40%）發(fā)現(xiàn)二尖瓣脫垂。2例（40%）伴隨晶狀體不全脫位。所有患者均體型高瘦，四肢長且細，尤以指(趾)為著，有指征、腕征，符合蜘蛛趾。5例患者臨床表現(xiàn)各異（表1），均為腦血管疾病常見癥狀：頭痛、頭暈、嘔吐、視物模糊、言語不清，無特異性。

2.3 既往史與個人史5例患者中既往史均否認有高血壓、糖尿病、血管炎及腦血管病病史，1例腦出血患者有 “主動脈瓣置換術+人工主動脈置換術”手術史，術后服用“華法林”2年至發(fā)病前，入院時INR：1.9，1例腦梗死患者有“主動脈瓣置換+升主動脈置換+冠狀動脈移植術 ”手術史，術后間斷使用抗凝藥物，1例顱內靜脈竇血栓形成患者有“雙眼晶體不全脫位”手術史，3例男性患者有吸煙史，1包/d，煙齡均大于10年，無酗酒史。

2.4 家族史分析2例患者有家族史，其中1例腦出血患者的哥哥因腦血管意外去世，但否認MFS，1例后循環(huán)缺血患者的哥哥、弟弟均死于主動脈夾層破裂，并確定有明確MFS病史。

2.5 影像學檢查5例患者中2例進行頭顱MRI、MRA檢查，3例分別進行頭顱CT、CTA檢查，主要特點：①損害部位：小腦、顱內靜脈系統(tǒng)、右側顳葉、島葉、左側胼胝體、左側顳葉、海馬、后循環(huán)（見圖2），②上述例患者中：1例可見椎動脈夾層，1例可見上矢狀竇、小腦幕靜脈竇血栓形成，1例可見右側中動脈完全閉塞。

表1 MFS繼發(fā)腦血管疾病患者臨床資料

圖2 5例MFS繼發(fā)腦血管疾病頭部影像。圖2-A為MFS繼發(fā)顱內靜脈竇非膿性血栓形成；圖2-B見胼胝體梗死；圖2-C見右側額頂葉和腦島梗死

圖3 5例MFS繼發(fā)腦血管疾病頭、頸部血管圖。圖3-A見上矢狀竇、直竇和竇灰充盈缺損；圖3-B見右側椎動脈V2段中度狹窄，考慮夾層；圖3-C見右側中動脈完全閉塞

2.6 預后137例患者中繼發(fā)腦血管疾病5例，其中死亡1例（20%），其中無繼發(fā)腦血管疾病患者132例，死亡9例（6.8%），兩者是有差異的，差異可能具有統(tǒng)計學意義。5例患者中，1例（20%）死亡，其余4例（80%）好轉，腦出血患者起病3個月后MRS評分5分，12個月后MRS評分4分，青年腦梗死患者起病3個月后MRS評分2分，12個月后MRS評分1分，面積較大的腦梗死死亡患者，死因為再次主動脈夾層修復術術后低心排綜合征，距離腦梗死發(fā)病約2個月。

3 討論

本組研究中，137例患者主要集中于心血管科室占47%，與常見損害心血管系統(tǒng)為主基本相符[1]，而MFS繼發(fā)腦血管疾病是相對少見，本院137例中，僅5例（4%）繼發(fā)有腦血管疾病，發(fā)病率與國外文獻報道相似。與2001年WITYK等[8]對診斷MFS的513例患者隨訪8年，發(fā)現(xiàn)僅18例（3.5%）出現(xiàn)腦血管病也基本一致。

5例繼發(fā)腦血管疾病的患者平均年齡34歲（10～57歲），男性多于女性，1/3無家族史，無手術史，可在常見的心血管、骨骼、眼睛等系統(tǒng)出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥之前及之后繼發(fā)，對腦血管損害形式為多樣化，可累及動靜脈系統(tǒng)，5例患者中有2例行心臟手術，術后均出現(xiàn)腦血管疾病，由此我們發(fā)現(xiàn)手術可能也是繼發(fā)腦血管疾病風險來源之一。

本組研究中繼發(fā)腦血管事件，主要為腦出血、腦梗死、靜脈竇血栓形成，既往童啟進、秦彬[9]曾報道一例MFS合并腦出血，發(fā)現(xiàn)很可能是由于腦內小動脈瘤破裂所致。與該報道不同的是，本例患者中有心臟手術史，術后長期間斷服用“華法林”，考慮出血與使用抗栓藥有關，本研究137例中，手術的心血管疾病患者53例（66.2%），繼發(fā)腦出血1例（0.01%），據此推測MFS可能并非繼發(fā)腦出血的高危因素；繼發(fā)顱內靜脈竇血栓形成，事實上回顧該患者臨床實驗室檢查中未發(fā)現(xiàn)相關顱內感染及高凝依據，是否存在罕見凝血功能障礙仍待進一步研究，葛頌等[10]曾報告1例年齡相仿患者考慮與抗凝血酶原Ⅲ突變有關，對于不明原因的青年顱內靜脈竇血栓形成患者，可做MFS篩查，而MFS患者一旦出血精神癥狀，應警惕排除顱內靜脈竇血栓形成；2例繼發(fā)梗死患者中考慮分別為栓塞及夾層所致，2001年WITYK等[8]研究發(fā)現(xiàn)導致MFS繼發(fā)缺血性腦血管病的主因是心血管術后心源性栓子的脫落，國內姜昭等[11]報告1例MFS合并腦梗死，考慮腦梗死與心血管系統(tǒng)瓣膜置換術后栓塞有關，本例面積較大的腦梗死患者，有心臟手術史，病因與報道相符，但是否MFS更易構成血流動力學改變導致血栓形成，仍有待大樣本進一步研究，本例治療結局為臨床死亡。對于本組另一位可能由夾層所致梗死青年患者，在既往MASKI等[12]青少年馬凡綜合征的顱內外動脈夾層最新研究中發(fā)現(xiàn)繼發(fā)的腦梗死可能為腦血管本身造成，由MFS所致自發(fā)性顱內外動脈夾層，故在今后臨床工作中對于青年卒中懷疑夾層患者可做相關MFS篩查。

綜合5例患者病因分析，可以看出MFS繼發(fā)腦血管疾病形式多樣，MFS繼發(fā)腦血管疾病的病因可能更多在于MFS患者接受手術或者服用藥物，對于青年夾層性腦梗死患者可能與MFS本身引起的血管病變有關，而是否存在其他原因，尚需要進一步研究。而結合兩者死亡率的統(tǒng)計，繼發(fā)腦血管疾病死亡率較無腦血管疾病的死亡率高，兩者是有差異的，差異可能有統(tǒng)計學意義，由于例數(shù)偏少，仍有待將來進一步研究，但可推測馬凡綜合征一旦出現(xiàn)腦血管系統(tǒng)的合并癥，預后不良的風險可能增高。