陳曉思,梁 潔,黃光強(qiáng),林 婧,韋金玉

(廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧530200)

高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)是一種以尿酸異常為主要表現(xiàn)的代謝性疾病。隨著人們物質(zhì)生活水平的逐漸提高,高尿酸血癥(HUA)發(fā)病率日益升高[1-3],由于患者尿酸代謝失衡,體內(nèi)的尿酸難以及時(shí)排除形成尿酸沉積,導(dǎo)致一系列并發(fā)癥,如痛風(fēng)等[4],使患者痛苦不堪,生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。尿酸沉積于關(guān)節(jié),就會(huì)形成痛風(fēng),目前痛風(fēng)已經(jīng)是影響人們健康和日常生活的主要疾病之一,痛風(fēng)患者不僅要遭受長(zhǎng)期的痛苦,還要定期服藥,經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)很重,并且此病的治愈難度極大。

目前臨床上主要從減少尿酸產(chǎn)生、促尿酸排泄和促尿酸氧化這三方面來防治高尿酸血癥,因此藥物發(fā)揮作用也是通過此三個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)。臨床上常用的抑制尿酸合成的藥物包括別嘌呤和非布司他等黃嘌呤氧化酶抑制劑；臨床上用于促進(jìn)尿酸排泄的藥物如磺吡酮等URAT1抑制劑等[5],還有一種藥物主要功能為促尿酸氧化,目前臨床上可供選擇的此類藥物較少,僅有拉布立酶,而其他藥物則暫時(shí)未投入臨床,仍在研制階段。西藥在防治高尿酸血癥上有一定效果,但副作用較大,服用過多可能會(huì)導(dǎo)致患者健康受損,在使用上有一定禁忌,如有些藥物不能長(zhǎng)期服用,有些藥物腎功能不全和腎結(jié)石患者禁用等,一旦誤服會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果,所以尋找安全有效、能長(zhǎng)期使用的藥物是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界和廣大高尿酸血癥患者的迫切需要。

菊苣(Cichorium intybusL.)是一種常見中藥,可入藥部位為根部或植物的干燥地上部分,藥用價(jià)值較好,還可直接食用,其根部富含菊糖及芳香族物質(zhì),可通過化學(xué)提取的方法提取出特定物質(zhì),用于代用咖啡的制作,可以增強(qiáng)人體的消化功能。菊苣可以長(zhǎng)期食用,對(duì)人體無危害,甚至可以成為人們餐桌上的美食,讓人們通過日常正確合理的食用達(dá)到防治疾病的目的。作為一種藥食兩用的中藥材,菊苣在一定程度上避免了用藥不當(dāng)或配伍錯(cuò)誤時(shí)出現(xiàn)的副作用。菊苣的根部稱為菊苣根,地上部分稱為菊苣,均可入藥,中藥性味偏苦咸,一般用于利尿消腫、清熱解毒,對(duì)于健胃也有一定的功效,并且現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)高尿酸血癥具有明顯的療效[6],我國學(xué)者通過多組實(shí)驗(yàn)證明,菊苣提取物在高尿酸血癥動(dòng)物模型上表現(xiàn)出明顯的降尿酸作用,主要體現(xiàn)在兩方面——促進(jìn)尿酸排泄和抑制尿酸生成。

1 菊苣抑制尿酸生成的作用機(jī)制

尿酸(uricacid,UA)來源于體內(nèi)的嘌呤,食物被人體吸收后分解成大量的嘌呤,通過嘌呤的分解和轉(zhuǎn)換以及分解過程中的反饋性調(diào)節(jié),其最終產(chǎn)物為尿酸。而生成尿酸最主要的酶有以下五種：5′-核苷酸酶(5′-nucleotidase,5′-NT)、腺苷脫氨酶(adenosine deaminase,ADA)、鳥嘌呤脫氨酶(guanine deaminase,GDA)、黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)、嘌呤核苷磷酸化酶(pufine nucleoside phosphorylase,PNP),此五類酶在轉(zhuǎn)化過程中扮演著重要的角色,尿酸的生成受到酶活性的影響,主要表現(xiàn)為生成速度的差異,若出現(xiàn)酶活性失常,尿酸的生成必然受到影響[7]。

劉璐等[8]通過對(duì)菊苣體外黃嘌呤氧化酶抑制活性的研究,發(fā)現(xiàn)菊苣莖葉醇提物對(duì)黃嘌呤的氧化酶有極大的抑制效果,在對(duì)照試驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)組的酶活性受到明顯影響,抑制效果達(dá)61.2%。張冰、劉小青等[9,10]對(duì)昆明小鼠、C57小鼠投喂尿酸合尿酸酶抑制劑食餌,通過研究發(fā)現(xiàn)菊苣提取物在實(shí)驗(yàn)中有較好的抗高尿酸效果；且通過深入研究,還發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物高尿酸血癥模型中,菊苣提取物有明顯的緩解癥狀的作用,如通過喂食菊苣提取物,可使鵪鶉高尿酸血癥模型動(dòng)物的尿酸水平快速下降并恢復(fù)至正常水平,并持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間,原本的高尿酸血癥得到很好的控制,癥狀有明顯改善。林志健等[12]通過研究指出菊苣提取物對(duì)于血清XOD活性的降低也有明顯作用,繼而影響到尿酸的代謝,還可調(diào)節(jié)尿酸的生成；研究還發(fā)現(xiàn)菊苣提取物可抑制血清還原型輔酶Ⅱ(NADPH)的活性,可能通過干擾磷酸戊糖這一途徑來抑制尿酸生成；研究還表明,菊苣提取物對(duì)于高尿酸血癥的調(diào)節(jié)作用可能通過干擾XOD代謝的方式來實(shí)現(xiàn)。黃勝男等[13]在研究中建立了HUA模型,通過喂食高嘌呤飲食,并使用菊苣作為干預(yù)物質(zhì),得出結(jié)果：菊苣在嘌呤分解上確實(shí)起到了較強(qiáng)的抑制效果,可抑制UA生成代謝酶的活性(5′-NT、GDA、PNP、ADA),如抑制5′-NT 活性,可使嘌呤核苷轉(zhuǎn)化減慢；ADA活性下降,可導(dǎo)致次黃嘌呤核苷的減少；PNP反應(yīng)減弱,可造成嘌呤轉(zhuǎn)化過程被抑制；XOD活性降低,可以直接減少尿酸的生成。

2 菊苣促進(jìn)尿酸排泄的作用機(jī)制

高尿酸血癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類,主要的發(fā)病機(jī)制為尿酸排泄不足,導(dǎo)致患者尿酸水平增高,這與尿酸生成旺盛或者排泄速度減緩有關(guān),腎臟是尿酸排泄的最主要器官,排泄占比約為66%,還有一種排泄途徑為腸道排泄。通過資料查閱可知,大部分的高尿酸血癥患者在腎臟重吸收上都存在問題,患者腎臟重吸收功能障礙的比例大約為90%[14]。尿酸通過腎臟排泄需要利用轉(zhuǎn)運(yùn)體完成,其中較為重要的有糖轉(zhuǎn)運(yùn)體Glut9(glucose transporter family member 9)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OAT 1、OAT3(organic aniontransporter 1,organic anion transporter 3)等,若缺少轉(zhuǎn)運(yùn)體,可導(dǎo)致尿酸吸收或排泄受到干擾,從而影響尿酸水平。

尿酸的腎臟排泄有三種形式——腎小球?yàn)V過、腎小管和集合管重吸收以及重吸收后的再分泌,據(jù)統(tǒng)計(jì)近98%的腎小球?yàn)V后尿酸經(jīng)過腎小管被重吸收[15]。Glut9檢測(cè)指標(biāo)可作為高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。王雨等[16]通過喂食10%果糖飲水得到高尿酸血癥SD大鼠模型,并通過分析了解中藥菊苣提取物在尿酸調(diào)節(jié)中的功效,并判斷其是否影響腎臟Glut9表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腎臟Glut9表達(dá)中,菊苣提取物有較好的抑制效果,并且能夠加快尿酸排泄,降低重吸收效果。

腎臟有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(Organic Anion Transporter3-LIKE,OAT3)位于腎臟近曲小管基底側(cè)膜,在有機(jī)陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)中起到重要作用,通過轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合,協(xié)助有機(jī)陰離子進(jìn)入血液和尿液,并且在腎臟尿酸鹽分泌過程中也參與進(jìn)來,隨著尿酸的生成增多最后導(dǎo)致機(jī)體尿酸代謝失衡,表明轉(zhuǎn)運(yùn)體與高尿酸血癥的形成有密切聯(lián)系[17,18]。KOEPSELL H等[19,20]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腎臟OAT3表達(dá)水平與尿酸水平有著緊密關(guān)聯(lián),若表達(dá)水平出現(xiàn)下降會(huì)帶來血尿酸水平上升。李麗玉等[21]建造鵪鶉HUA模型,將其中一項(xiàng)與人類h OAT3具有50%相似度的基因序列命名為OAT3-LIKE,在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)菊苣降低鵪鶉血尿酸水平中OAT3-LIKE基因的表達(dá)明顯加強(qiáng),尿酸鹽分泌增多。

3 菊苣防治高尿酸血癥的作用機(jī)制

當(dāng)前降尿酸藥物按照功效主要分為兩類,一類在尿酸生成過程中發(fā)揮作用,通過加強(qiáng)對(duì)生成過程中關(guān)鍵酶活性的抑制來減少尿酸,包括別嘌呤醇等；另一類則在排泄過程中發(fā)揮效果,增加尿酸的排泄,加強(qiáng)腎臟的排泄效果,如苯溴馬隆[22]。但在藥物使用中這些藥物也存在一定的弊端,通過研究發(fā)現(xiàn),雖然這些藥物使用效果明顯,但長(zhǎng)時(shí)間的服用常使患者身體遭到嚴(yán)重破壞,如腸胃、肝臟等受損[23-25]。朱春勝等[26]在其研究中建立鵪鶉高尿酸血癥模型,開展對(duì)照實(shí)驗(yàn)探究菊苣提取物功效,實(shí)驗(yàn)一共有5組,即對(duì)照組、模型組、苯溴馬隆組(20 mg/kg)、混合物大劑量組(菊苣酸、綠原酸、秦皮甲素劑量均為150 mg/kg)、混合物小劑量組(菊苣酸、綠原酸、秦皮甲素劑量均為50 mg/kg),給藥3周,實(shí)驗(yàn)需要采集血清尿酸水平、肝功能指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平與腎功能指標(biāo)肌酐和尿素氮水平,并記錄UA代謝相關(guān)酶腺苷脫氨酶與黃嘌呤氧化酶活性的變化。其中得出結(jié)論：混合物在降尿酸中發(fā)揮了明顯功效,使用菊苣提取物的一組尿酸水平維持的時(shí)間更久且水平保持穩(wěn)定,相比作為對(duì)比的西藥組有明顯優(yōu)勢(shì),包括療效更好,未造成肝臟損傷等,而西藥組在藥物達(dá)到一定量后鵪鶉出現(xiàn)肝臟損傷。經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)菊苣提取物中的綠原酸、秦皮甲素、菊苣酸等可能為主要的作用物質(zhì),對(duì)于控制尿酸水平發(fā)揮著有效作用,且與常用藥物相比更為安全穩(wěn)定,而實(shí)現(xiàn)抑制的原因可能為抑制XOD、ADA活性,酶活性受到提取物中相關(guān)物質(zhì)的影響,發(fā)生變性或者被抑制。

目前臨床上常用的降尿酸藥物很多會(huì)造成肝臟受損,常用的降尿酸西藥均具有此類副作用,在使用中存在較大弊端[27,28],因此在高尿酸血癥的治療中也可以從腸道排泄這一途徑著手,在尿酸的排泄中腸道是途徑之一,故腸道也可作為重要的靶向器官開展新藥物研制[29]。王雨等[30]用質(zhì)量濃度為100 g/L的果糖飲水制備高尿酸血癥大鼠模型,檢測(cè)血清尿酸(SUA)、糞便尿酸排泄量(FUA)、血清二胺氧化酶(DAO)水平,采用Elisa法檢測(cè)血清D-乳酸、血清內(nèi)毒素(LPS)、腸道分泌型免疫球蛋白A(sIg A)、腸道β-防御素1(DEFB1)水平,采用HE染色法觀察腸道病理形態(tài),采用Eric-PCR指紋圖譜分析腸道菌群宏觀結(jié)構(gòu),應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光PCR分析腸道；結(jié)果顯示：菊苣提取物可顯著降低模型大鼠SUA、FUA、DAO、D-乳酸、LPS與腸道 DEFB1水平,升高腸道sIg A水平,改善模型動(dòng)物腸道組織形態(tài)及腸道菌群宏觀結(jié)構(gòu),其中大腸桿菌、糞腸球菌數(shù)量大大減少,并提高雙歧桿菌的比例,實(shí)驗(yàn)組的腸道菌群環(huán)境明顯改善；從而得出結(jié)論：腸道尿酸排泄的異常原因?yàn)槟c道屏障病理改變。由于受到多種因素的影響,腸道內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)異常改變,因此治療時(shí)可以從腸道環(huán)境著手,改善腸道屏障,維護(hù)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài),保持腸道內(nèi)環(huán)境的正常,這也是菊苣提取物發(fā)揮功效的重要保障。

此外,由于高尿酸血癥是一種代謝性疾病,調(diào)整改善體內(nèi)代謝紊亂成為防治高尿酸血癥的新切入點(diǎn),這也是當(dāng)前研究的一個(gè)熱點(diǎn)。牛紅娟[31]提出甜味劑對(duì)于腸道菌群環(huán)境有較大影響,通過實(shí)驗(yàn)論證可知,從大鼠研究中可發(fā)現(xiàn)致病菌大腸桿菌和乳酸桿菌都出現(xiàn)比例上升,細(xì)菌數(shù)量大大增加。在高尿酸血癥中,可以通過服用營養(yǎng)型甜味劑來實(shí)現(xiàn)酶活性的抑制,使尿酸生成速度減緩并得到有效控制,促進(jìn)腸道菌群環(huán)境的改善。菊苣多糖對(duì)于腸道菌群有明顯的改善,可減少腸道內(nèi)部有害菌類的繁殖,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)致病菌被明顯抑制,而腸道中的益生菌雙歧桿菌及乳酸桿菌的數(shù)量則有所增加,有益菌群在整體中的比例大大提升,從而為腸道排泄穩(wěn)定提供了良好的代謝環(huán)境。

4 討論

高尿酸血癥好發(fā)于中老年男性和絕經(jīng)后女性[32]。目前我國此類疾病的發(fā)病平均年齡在逐漸減小,在人群中所占比例卻在逐漸增大。高尿酸血癥及引發(fā)的病證如痛風(fēng)等,其病因一般為嘌呤或者尿酸的代謝出現(xiàn)障礙。人類的嘌呤最終代謝產(chǎn)物為尿酸,因此治療高尿酸血癥主要的思路為抑制尿酸的生成和加強(qiáng)排泄。這一點(diǎn)與菊苣的功效相符,如菊苣有利尿消腫、清膽利肝等功效,可顯著降低尿酸,并具有多途徑多靶點(diǎn)效應(yīng)。研究顯示,菊苣可通過降低尿酸代謝酶和關(guān)鍵反應(yīng)酶,如降低黃嘌呤氧化酶的活性,從而實(shí)現(xiàn)尿酸的減少,還可以從腎臟和腸道排泄著手,抑制重吸收和調(diào)節(jié)腸道環(huán)境,實(shí)現(xiàn)尿酸代謝的平衡。菊苣中最主要的降尿酸藥物可能為秦皮甲素、綠原酸、菊苣酸,這些物質(zhì)無毒性,不會(huì)造成嚴(yán)重的肝、腎功能損傷；但菊苣防止高尿酸血癥的有效成分及治療機(jī)制尚未明了,限制了菊苣類降尿酸藥物的開發(fā),今后需加強(qiáng)多學(xué)科研究,以弄清菊苣治療高尿酸血癥的作用機(jī)制,為臨床提供幫助。