馮高科， Thanh Dinh Nguyen，蔣學(xué)俊

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢430060)

冠心病是引起死亡的主要原因，成為影響人們生活質(zhì)量的重大困擾。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)以其安全性、微創(chuàng)性、簡(jiǎn)單化的特點(diǎn)成為40年來(lái)冠心病治療發(fā)展的重中之重。臨床應(yīng)用及研究證明，PCI是保證冠狀動(dòng)脈血管通暢、挽救缺血心肌、保證血流穩(wěn)定的重要治療方法。自經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)成功實(shí)施以來(lái)，PCI取得了突破性進(jìn)展，我國(guó)2018年行PCI手術(shù)患者超過(guò)91萬(wàn)例?？寡ㄖ委熌軌蛲ㄟ^(guò)降低缺血事件發(fā)生率和死亡率而改善PCI患者的預(yù)后，但與手術(shù)相關(guān)的出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。PCI術(shù)后出血是常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，嚴(yán)重出血時(shí)將增加冠心病患者PCI術(shù)后主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。研究顯示，增加PCI患者出血風(fēng)險(xiǎn)的因素較多，其中主要包括PCI導(dǎo)管接入部位、患者性別、不同冠心病臨床表現(xiàn)類型、是否合并心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)、患者術(shù)中所使用抗凝藥物和監(jiān)測(cè)手段、患者術(shù)后口服抗凝藥物和監(jiān)測(cè)手段等[2-4]?，F(xiàn)對(duì)冠心病PCI術(shù)后出血的主要相關(guān)影響因素進(jìn)行綜述。

1 PCI導(dǎo)管接入部位

出血風(fēng)險(xiǎn)是評(píng)估患者是否能夠接受PCI的一個(gè)關(guān)鍵考慮因素。圍術(shù)期出血與住院時(shí)間增加密切相關(guān)，而且與明顯的疼痛和不適相關(guān)，出血會(huì)增加患者短期和長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且出血也與心肌梗死和腦卒中發(fā)病率相關(guān)[2]。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，3.4%～9.6%經(jīng)PCI治療的患者術(shù)后有出血現(xiàn)象[5]。PCI術(shù)后出血包括血管徑路內(nèi)出血和血管徑路外出血。研究表明，至少1/3的出血并發(fā)癥與接入部位有關(guān)[6-7]，經(jīng)股動(dòng)脈入徑是PCI期間出血患者不良結(jié)局的主要決定因素[8]。在REPLACE-2、ACUITY 和HORIZONS-AMI試驗(yàn)的前期分析中，38.6%的嚴(yán)重出血與接入部位有關(guān)[6]。研究顯示，ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者PCI術(shù)后出血率最高，其次是非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)患者和不穩(wěn)定型心絞痛患者，而且采用股動(dòng)脈接入部位發(fā)生出血的比例更高[9]。通過(guò)對(duì)比不同研究顯示，采用經(jīng)橈動(dòng)脈入徑可以降低患者死亡率[9-11]。經(jīng)橈動(dòng)脈入徑因能夠減少接入部位相關(guān)出血和死亡率，在歐洲和北美的很多心血管病中心，已成為PCI治療的默認(rèn)血管路徑方法[9-10]。Mamas等[9]在分析英國(guó)350 000 例患者PCI的手術(shù)過(guò)程發(fā)現(xiàn)，采用經(jīng)橈動(dòng)脈入徑可降低患者30 d死亡率，其中死亡率的高低與基線出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，出血風(fēng)險(xiǎn)最高的患者從采用經(jīng)橈動(dòng)脈入徑的PCI治療中受益最大。而使用較小的護(hù)套和血管閉合裝置以及改進(jìn)的抗血栓治療有助于降低接入部位相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。與經(jīng)股動(dòng)脈介入相比，經(jīng)橈動(dòng)脈介入的出血較少。并且術(shù)前超聲檢查和超聲引導(dǎo)下穿刺是經(jīng)橈動(dòng)脈途徑和經(jīng)股動(dòng)脈途徑的有效非侵入性方法，能夠降低出血風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。Sobolev等[16]報(bào)道，使用實(shí)時(shí)超聲波進(jìn)行股動(dòng)脈插管可降低因血管并發(fā)癥而引起的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并提高首次血管通過(guò)成功率。應(yīng)考慮增加超聲波的使用以減少出血發(fā)生，其中，在必須采用經(jīng)股動(dòng)脈途徑時(shí)采用超聲波指導(dǎo)能夠降低患者出血發(fā)生率。

2 性 別

除了接入部位以外，女性也是出血的高危人群。Shin等[3]對(duì)接受經(jīng)橈動(dòng)脈介入的患者進(jìn)行了性別評(píng)分匹配，結(jié)果顯示女性組出血發(fā)生率較高(3.2%比0.3%，P<0.001)。多因素分析顯示，性別為女性(OR=7.748,95%CI1.767～13.399)，年齡>75歲(OR=5.824,95%CI2.085～16.274)和慢性腎臟病(OR=7.264，95%CI2.369～12.276)是嚴(yán)重出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。結(jié)論認(rèn)為，經(jīng)橈動(dòng)脈介入術(shù)后女性比男性更易發(fā)生出血。來(lái)自大型臨床研究提供的證據(jù)發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后女性的院內(nèi)死亡率明顯較高，在調(diào)整了女性高風(fēng)險(xiǎn)基線后，這種獨(dú)立影響仍然存在[17]。在STEEPLE試驗(yàn)中，女性是出血的最強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。女性PCI術(shù)后嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)度是男性的4.5倍。這一結(jié)果與接受急診PCI的患者術(shù)后出血過(guò)多的報(bào)道相一致[18]。Ahmed等[19]認(rèn)為，性別間的出血發(fā)生率差異有以下兩個(gè)方面原因：不同的性別間藥物生物利用度不同和因性別不同而產(chǎn)生的相關(guān)因素的差異(如體質(zhì)指數(shù)、合并癥、獲取部位解剖、PCI藥理學(xué)等方面)。該研究還認(rèn)為出血是主要不良心臟事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。而且，僅在女性組中發(fā)現(xiàn)致命性出血等主要不良心臟事件。

因此可以看出，女性PCI術(shù)后死亡患者出血率較高，其中年輕女性急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者行PCI術(shù)后出血發(fā)生率和死亡率均較高。女性PCI術(shù)后出血發(fā)生率較高與晚期死亡率有關(guān)，女性本身可以作為出血高風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素，但性別本身并不是死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。尚不能認(rèn)為女性是患者出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征并接受PCI治療術(shù)后死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3 冠心病的不同臨床表現(xiàn)

冠心病的不同臨床表現(xiàn)也是PCI術(shù)后出血的獨(dú)立影響因素，并且已作為幾項(xiàng)預(yù)測(cè)PCI術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的預(yù)測(cè)因子。在眾多注冊(cè)研究中已將心肌梗死和心源性休克(cardiogenic shock，CGS)作為PCI術(shù)后嚴(yán)重出血的預(yù)測(cè)指標(biāo)：在對(duì)REPLACE-2、ACUITY和HORIZONS-AMI研究的匯總分析中，結(jié)果顯示在PCI術(shù)后隨訪30 d時(shí)，穩(wěn)定型心絞痛患者嚴(yán)重出血事件發(fā)生率為0.7%，而NSTEMI和STEMI患者嚴(yán)重出血事件發(fā)生率分別為1.6%和2.6%，表明PCI術(shù)后STEMI患者出血發(fā)生率更高[20]。同樣在NCDR CathPCI分析中，嚴(yán)重出血事件從穩(wěn)定型心絞痛患者的1.1%增加到NSTEMI和STEMI組的1.8%和4.5%[21]。Loh等[22]進(jìn)行的出血相關(guān)研究納入23 943例PCI患者，結(jié)果顯示從穩(wěn)定型心絞痛到CGS，嚴(yán)重出血與臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；NSTEMI、STEMI、CGS患者分別有2倍、3倍、4倍的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)；輸血和其他血管并發(fā)癥的發(fā)生率隨著臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度而增加。并且得出結(jié)論表明CGS、STEMI和NSTEMI均能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，在PCI術(shù)后患者出血的發(fā)生率中CGS患者最高，其次為STEMI患者和NSTEMI患者，發(fā)病率最低的為穩(wěn)定型心絞痛患者。同樣在Loh等[22]的研究中，導(dǎo)管進(jìn)入部位(如穿刺部位)和非進(jìn)入部位(如胃腸)相關(guān)的出血隨冠心病臨床嚴(yán)重程度增加而增加。Mehran等[20]和Spencer等[23]在3項(xiàng)臨床試驗(yàn)PCI患者出血的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，生物標(biāo)志物的水平與STEMI和NSTEMI患者不同類型的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)?？鼓幬锸褂媚康氖墙档图毙孕募」Ｋ阑颊叩娜毖燥L(fēng)險(xiǎn)，而治療采用的抗凝方案與冠心病的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，也是與PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)的因素[24]。因此可以看出對(duì)于不同類型臨床表現(xiàn)的冠心病患者進(jìn)行PCI治療術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)不同，其中CGS患者出血的發(fā)生率最高，其次為STEMI患者，再次為STEMI患者，最后為穩(wěn)定型心絞痛患者。因此在進(jìn)行PCI術(shù)時(shí)一定要注意患者冠心病類型，提前判斷風(fēng)險(xiǎn)高低，從而避免出血發(fā)生。

4 患者是否合并AF及不同的抗凝方案

冠心病患者合并AF會(huì)增加PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。接受PCI治療的AF患者由于使用多種抗血栓藥物而出現(xiàn)出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高[25]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，至少有5%接受PCI手術(shù)的患者有伴隨抗凝的指征[26]。在這些行PCI術(shù)治療的患者中AF仍然是使用口服抗凝劑(oral anticoagulant，OAC)的主要指征。其他重要指征包括急性和復(fù)發(fā)性血栓栓塞性疾病、機(jī)械瓣膜的存在和高凝狀態(tài)。另外，20%～30%的AF患者存在冠狀動(dòng)脈疾病[27]，OAC在高?；颊咧械氖褂弥陵P(guān)重要，因?yàn)镺AC在預(yù)防缺血性腦卒中方面明顯優(yōu)于氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)[28]。與機(jī)械瓣膜患者的DAPT相比，華法林治療與發(fā)生嚴(yán)重血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)。這通常需要使用DAPT和OAC的組合，也稱為三聯(lián)口服抗血栓治療(triple oral antithrombotic therapy，TOAT)。而DAPT和OAC聯(lián)合用藥可增加出血風(fēng)險(xiǎn)[29]。在Faza等[30]的研究中，共有999例接受PCI治療的患者接受了TOAT治療，平均隨訪127 d后267例(26.7%)患者發(fā)生331次嚴(yán)重出血事件。TOAT與出血事件高發(fā)生率顯著相關(guān)，100例患者(10%)在TOAT的前 30 d 內(nèi)出血。與PCI術(shù)前已進(jìn)行長(zhǎng)期口服抗凝治療的患者相比，在PCI手術(shù)時(shí)才開始進(jìn)行抗凝治療的患者出血事件發(fā)生次數(shù)更多。與無(wú)AF的患者相比，AF患者6個(gè)月后才開始進(jìn)行抗凝治療同樣有更多的出血事件發(fā)生。因此對(duì)于合并AF患者若在PCI手術(shù)之前就進(jìn)行正規(guī)的TOAT治療可能會(huì)平衡AF患者出血風(fēng)險(xiǎn)和抗凝獲益。另外，消除AF患者對(duì)抗凝劑的潛在需求，例如，考慮左心耳閉塞手術(shù)可能是出血高風(fēng)險(xiǎn)AF患者的一種優(yōu)效選擇。

5 患者術(shù)中抗血栓藥物的使用和監(jiān)測(cè)手段

在對(duì)冠心病患者行PCI術(shù)中使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa類抗血小板藥物，患者嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。對(duì)19項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析顯示糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑可作為嚴(yán)重出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，風(fēng)險(xiǎn)比為1.26(95%CI1.09～1.46)[31]。Montalescot等[32]研究發(fā)現(xiàn)，接受普通肝素治療的患者嚴(yán)重出血的發(fā)生率是接受依諾肝素治療患者的2.5倍，STEEPLE試驗(yàn)得出結(jié)論依諾肝素的抗凝活性更穩(wěn)定，能夠降低使用普通肝素患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于PCI高危出血患者，使用依諾肝素比普通肝素更加安全[33]。在術(shù)中監(jiān)測(cè)患者凝血功能水平方面，活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thrombop-lastin time，APTT)是評(píng)估抗凝活性程度的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，但需要更好的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和訓(xùn)練有素的工作人員，并不適合作為床邊試驗(yàn)[34]。并且PCI術(shù)中使用的高劑量肝素會(huì)導(dǎo)致APTT值超出可測(cè)量的范圍。因此對(duì)于出血患者抗凝活性程度評(píng)估應(yīng)該采用全新的指標(biāo)進(jìn)行替代，而激活全血凝固時(shí)間(activated clotting time of whole blood，ACT)可以避免APTT的缺陷。早期研究顯示肝素劑量與ACT水平之間存在線性關(guān)系，但這條線的斜率因患者而異[35]。另一方面，關(guān)于已達(dá)成的ACT和出血性終點(diǎn)之間的線性關(guān)系仍存在爭(zhēng)論。在ESPIRIT試驗(yàn)[36]中，肝素應(yīng)用增加相應(yīng)劑量后ACT同樣增加，但出血相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)并未增加。Ko等[37]在薈萃分析中顯示，使用肝素后監(jiān)測(cè)ACT與出血事件相關(guān)，認(rèn)為ACT在325～350 s內(nèi)出血事件發(fā)生率最低。Louis等[38]的研究中納入14 637例接受PCI治療并接受普通肝素單藥治療的患者，在ACT>290 s 患者中ACT水平越高，嚴(yán)重出血發(fā)生率越高。Capuano等[39]報(bào)道，當(dāng)使用肝素ACT控制水平為(184±39) s，積極性的靜脈和口服抗血小板藥物并不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。在PROLOG研究中，調(diào)整肝素劑量減少和早期鞘管移除有助于ACT檢測(cè)的平穩(wěn)性和降低出血風(fēng)險(xiǎn)[40]。肝素劑量與ACT程度的相關(guān)性在不同患者之間存在差異?；颊吲c患者之間的肝素劑量和ACT程度變化相關(guān)性不足，所以在大多數(shù)中心，需要給予肝素來(lái)優(yōu)化ACT水平。因此在PCI術(shù)中監(jiān)測(cè)ACT是必要的，可以避免發(fā)生因增加肝素等抗凝藥物劑量導(dǎo)致的出血。

6 PCI術(shù)后口服抗血小板藥物及監(jiān)測(cè)手段

阿司匹林和氯吡格雷進(jìn)行雙重抗血小板治療是PCI患者術(shù)后的基礎(chǔ)治療[41]。部分患者血小板對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)存在變異性，并且與PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[42-43]。在對(duì)PCI術(shù)后患者采用抗血小板治療后進(jìn)行監(jiān)測(cè)至關(guān)重要，血小板凝集功能試驗(yàn)是使用最廣泛的血小板功能測(cè)試，是目前的金標(biāo)準(zhǔn)。光學(xué)聚合測(cè)量法的優(yōu)勢(shì)在于可用性強(qiáng)和可獨(dú)立預(yù)測(cè)PCI術(shù)后不良結(jié)果[44]。根據(jù)氯吡格雷給藥后血小板抑制作用可以對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)快速分層。氯吡格雷抵抗患者給藥后血小板反應(yīng)性降低，與出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[45]。因此，可以根據(jù)血小板聚集試驗(yàn)水平確定患者，建立最佳療法。Campo等[46]認(rèn)為，PCI術(shù)后1個(gè)月測(cè)得的血小板反應(yīng)性可以更好地預(yù)測(cè)出院后出血事件。Jin等[47]研究通過(guò)血小板凝集功能測(cè)量顯示低殘余血小板反應(yīng)活性是氯吡格雷預(yù)處理后支架置入出血的有價(jià)值預(yù)測(cè)指標(biāo)。根據(jù)Kim等[48]研究結(jié)果顯示，未來(lái)出現(xiàn)出血事件的患者殘余血小板反應(yīng)活性僅為未出血隊(duì)列患者的1/3。DAPT維持1個(gè)月時(shí)血小板反應(yīng)性低的患者在未來(lái)11個(gè)月內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加。氯吡格雷給藥后適當(dāng)時(shí)間的血小板功能檢測(cè)有助于鑒別出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者。血小板凝集功能試驗(yàn)對(duì)預(yù)測(cè)患者出院后出血風(fēng)險(xiǎn)，具有指導(dǎo)意義。

7 小 結(jié)

在過(guò)去幾十年中，抗血小板和抗血栓藥物在治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征引起缺血性事件方面取得顯著療效，并不斷進(jìn)步。然而PCI術(shù)中使用抗血小板和抗凝聯(lián)合治療會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。且出血已成為PCI術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，與不良心血管事件發(fā)生率、死亡率和住院費(fèi)用增加相關(guān)。確定PCI術(shù)后嚴(yán)重出血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)于預(yù)防出血和其他不良心血管事件尤為重要。PCI導(dǎo)管接入部位、性別、不同冠心病臨床表現(xiàn)類型、是否合并AF、患者術(shù)中所使用抗凝藥物和監(jiān)測(cè)手段、患者術(shù)后口服抗凝藥物和監(jiān)測(cè)手段等是與PCI術(shù)后出血密切相關(guān)的因素。臨床醫(yī)師可利用已有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，建立出血風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)模型對(duì)患者個(gè)體進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以減少出血危害、優(yōu)化抗血栓策略，必須進(jìn)一步探索PCI術(shù)后出血的潛在不良影響，并制定治療策略，以降低大出血后死亡率和缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。