李偉灃,謝菲嵐,梅曉月,劉 璐,劉錦濤※
(1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,廣東 湛江 524000; 2.深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科,廣東 深圳 518100)
消化系統(tǒng)腫瘤是危害人類健康的重大疾病。目前,早期消化系統(tǒng)腫瘤可通過內(nèi)鏡以及傳統(tǒng)手術(shù)治療,中晚期消化系統(tǒng)腫瘤的死亡率高,尚無有效的治療方法。消化系統(tǒng)腫瘤早期常缺乏特異性癥狀,多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期,臨床治愈率較低。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是治療惡性腫瘤,提高患者生存率的關(guān)鍵。胃腸鏡等技術(shù)的發(fā)展使早期發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)腫瘤成為可能,但大多數(shù)患者常因檢查的痛苦以及對(duì)常規(guī)體檢的不重視而延誤了診斷和治療。與胃腸鏡等檢查相比,腫瘤標(biāo)志物篩查更易被大多數(shù)人群接受。傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物(如甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原19-9等)對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤有一定的血清學(xué)診斷價(jià)值,但缺乏敏感性和特異性。因此,尋找并探索新的腫瘤標(biāo)志物及其臨床價(jià)值成為目前的研究熱點(diǎn)。S100P是S100的家族成員,廣泛存在于人體組織中,以胎盤和胃的表達(dá)最高[1-2]。有文獻(xiàn)報(bào)道,S100P在肺癌[3]、乳腺癌[4]、卵巢癌[5]、子宮內(nèi)膜癌[6]等腫瘤中的高表達(dá)與腫瘤惡性程度、增殖能力、預(yù)后等密切相關(guān),被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要基因。隨著研究的不斷深入,S100P與結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、膽管癌等消化系統(tǒng)腫瘤也存在一定的聯(lián)系。現(xiàn)就S100P的結(jié)構(gòu)與功能及其相關(guān)靶蛋白予以綜述,分析S100P在消化系統(tǒng)腫瘤中的表達(dá)特點(diǎn),為腫瘤臨床診斷和靶向治療提供新的參考與選擇。
S100家族是最大的EF-手型鈣結(jié)合蛋白家族的亞族,包括S100A1~S100A16、S100B、S100G、S100P及S100Z等20多個(gè)成員[7]。人S100P基因位于染色體4p16,其序列全長(zhǎng)為510 bp,具有1個(gè)內(nèi)含子和2 個(gè)外顯子,共編碼 95個(gè)氨基酸。與其他S100蛋白類似,S100P具有兩個(gè)呈“螺旋-環(huán)-螺旋”的EF-手型結(jié)構(gòu)域,可分別結(jié)合二價(jià)金屬離子,其中C端的EF-手型結(jié)構(gòu)域更為保守,與Ca2+親和力也更高。結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究證明,S100P與Ca2+/Mg2+結(jié)合后,將配體結(jié)合位點(diǎn)暴露出來,應(yīng)用該結(jié)合位點(diǎn)與配體的相互作用發(fā)揮相應(yīng)的功能[8]。S100P一般以同源二聚體(S100P/S100P)的形式存在并發(fā)揮功能,也可與S100A1結(jié)合形成不穩(wěn)定的異源二聚體(S100P/S100A1)[9]。
研究發(fā)現(xiàn),S100家族蛋白廣泛地參與細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外功能的調(diào)節(jié)。S100在細(xì)胞內(nèi)通過介導(dǎo)Ca2+依賴的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞凋亡、黏附運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞骨架的構(gòu)成和蛋白質(zhì)磷酸化等過程;在細(xì)胞外,S100以旁分泌或自分泌等方式激活相應(yīng)的靶蛋白,參與炎癥反應(yīng)、腫瘤疾病等病理過程[10]。由此可見,S100P作為S100鈣結(jié)合蛋白家族的成員,在細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞凋亡、黏附運(yùn)動(dòng)等過程中起至關(guān)重要的作用[11]。
S100P通過與S100P靶蛋白結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能。目前,已發(fā)現(xiàn)的S100P靶蛋白包括晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(advanced glycation end product receptor,RAGE)、IQ結(jié)構(gòu)域GTP酶激活蛋白1(IQ-domain GTPase-activating protein 1,IQGAP1)、埃茲蛋白、鈣周期素結(jié)合蛋白(calcyclin binding protein/Siah-interaction-protein,CacyBP/SIP)以及S100P結(jié)合蛋白配體等。
2.1 RAGE RAGE是免疫球蛋白超家族成員,能結(jié)合多種配體,從而啟動(dòng)不同的信號(hào)通路,激活細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞或組織功能紊亂。目前,RAGE與配體相互作用調(diào)控腫瘤細(xì)胞的分子機(jī)制已較明確。RAGE與配體結(jié)合后,激活促分裂原活化的蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子等信號(hào)通路,促進(jìn)核因子κB、激活蛋白-1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3的活性,調(diào)控多種生長(zhǎng)因子、纖維連接蛋白等基因的表達(dá),從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[12]。Fuentes等[13]應(yīng)用蛋白質(zhì)免疫印跡法、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)等方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn),阻斷RAGE可抑制S100P過表達(dá)介導(dǎo)的結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),S100P與RAGE結(jié)合可激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,通過活化核因子κB,促進(jìn)結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)和遷移。Mercado-Pimentel等[14]首次證明,S100P/RAGE信號(hào)通路可依賴激活蛋白-1使微RNA-21上調(diào),有助于結(jié)腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。Shen等[15]的研究發(fā)現(xiàn),異常表達(dá)的S100P能通過激活RAGE/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路,促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,從而增強(qiáng)結(jié)直腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。綜上所述,S100P可與RAGE結(jié)合調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展,但下游調(diào)控點(diǎn)可能不同。
2.2 IQGAP1 IQGAP1是IQGAP家族的一員,是最早在轉(zhuǎn)移性骨肉瘤組織中發(fā)現(xiàn)的一種GTP酶活化蛋白[16]。IQGAP1是廣泛存在于人體組織的支架蛋白,作為細(xì)胞定向運(yùn)動(dòng)的重要調(diào)控分子,在細(xì)胞黏附、運(yùn)動(dòng)、骨架改變及增殖等方面發(fā)揮重要作用。IQGAP1的結(jié)構(gòu)包括鈣結(jié)合蛋白同源性結(jié)構(gòu)域、脯氨酸富集的蛋白-蛋白結(jié)構(gòu)域、4個(gè)串聯(lián)的IQ基序列、RasGTP酶活化蛋白相關(guān)結(jié)構(gòu)域以及C端RasGAP相關(guān)結(jié)構(gòu)域[17]。IQGAP1通過多種途徑在腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移侵襲中扮演重要角色。Heil等[18]發(fā)現(xiàn),S100P可通過第一個(gè)EF-手型結(jié)構(gòu)域與IQGAP1的IQ結(jié)構(gòu)域結(jié)合,抑制表皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的IQGAP1磷酸化,影響B(tài)型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的結(jié)合和絲裂原活化蛋白激酶1/2的激活,可見,S100P對(duì)表皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖具有抑制效果。
2.3 埃茲蛋白 埃茲蛋白是胞內(nèi)蛋白家族的成員之一,也是一種細(xì)胞內(nèi)的橋接蛋白。靜息狀態(tài)下,胞質(zhì)內(nèi)埃茲蛋白N端和C端結(jié)構(gòu)域折疊在一起,掩蓋了與其他分子結(jié)合的點(diǎn)位。埃茲蛋白磷酸化后,將F-肌動(dòng)蛋白與細(xì)胞膜連接起來,從而在細(xì)胞結(jié)構(gòu)形成、運(yùn)動(dòng)和內(nèi)吞作用中發(fā)揮重要作用[4]。Koltzscher等[19]的研究發(fā)現(xiàn),與磷脂酰肌醇活化埃茲蛋白方式類似,S100P能直接結(jié)合到埃茲蛋白N端結(jié)構(gòu)域,使埃茲蛋白暴露出配體的結(jié)合位點(diǎn),提高腫瘤細(xì)胞的遷移能力。有研究發(fā)現(xiàn),S100P與埃茲蛋白對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞的遷移均有影響,但未驗(yàn)證S100P和埃茲蛋白的相互作用對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響[4]。
2.4 CacyBP/SIP CacyBP/SIP最早從艾氏腹水瘤細(xì)胞中克隆而來,因可與鈣周期素結(jié)合,故命名為鈣周期素結(jié)合蛋白。Matsuzawa和Reed[20]在研究泛素化降解通路時(shí)發(fā)現(xiàn)一種蛋白質(zhì),這種蛋白可與人RING指狀蛋白sina的同源基因結(jié)合,遂命名為SIP,隨后經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),SIP即人CacyBP,所以鈣周期結(jié)合蛋白目前命名為CacyBP/SIP;此外,該研究還認(rèn)為,鈣周期素結(jié)合蛋白CacyBP/SIP是最早發(fā)現(xiàn)的S100P配體之一,與泛素連接酶Siah-1、S期激酶相關(guān)蛋白1和轉(zhuǎn)導(dǎo)素β樣蛋白1組成泛素化連接酶復(fù)合物,參與致癌基因β聯(lián)蛋白的降解。Ning等[21]通過CacyBP/SIP過表達(dá)及表達(dá)降低對(duì)胃癌細(xì)胞影響的研究發(fā)現(xiàn),CacyBP/SIP可能是胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲的潛在抑制劑,可能與β聯(lián)蛋白表達(dá)增加和T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子轉(zhuǎn)錄激活有關(guān),表明CacyBP/SIP對(duì)胃癌細(xì)胞可能存在影響,但未驗(yàn)證S100P與CacyBP/SIP結(jié)合對(duì)胃癌細(xì)胞的影響。目前,S100P與CacyBP/SIP對(duì)β聯(lián)蛋白泛素化降解的影響尚未明確,仍有待進(jìn)一步的研究。
S100P結(jié)合蛋白配體也是S100P的一種靶蛋白。有研究發(fā)現(xiàn),S100P結(jié)合蛋白配體能負(fù)向調(diào)控組織蛋白酶Z的轉(zhuǎn)錄,而組織蛋白酶Z與整合素αvβ5相互作用,可介導(dǎo)惡性胰腺腫瘤細(xì)胞黏附性的改變[22]。Dowen等[23]的研究發(fā)現(xiàn),S100P與S100P結(jié)合蛋白配體可能相互作用,并參與早期胰腺腫瘤發(fā)展的調(diào)控。目前,尚無S100P與S100P結(jié)合蛋白配體的相互作用對(duì)胰腺腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制影響的報(bào)道。
S100P在大多數(shù)正常組織中不表達(dá)或低表達(dá),但在多數(shù)腫瘤組織中過表達(dá)。目前,有研究發(fā)現(xiàn),S100P在結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、膽管癌等消化系統(tǒng)腫瘤組織中表達(dá)升高,且與腫瘤診斷和預(yù)后評(píng)估密切相關(guān)。因此,S100P有望成為結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、膽管癌等消化系統(tǒng)腫瘤早期診斷、預(yù)測(cè)進(jìn)展和復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志物。
3.1 結(jié)直腸癌 隨著人們生活和飲食習(xí)慣的改變,結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率逐年升高,已成為威脅人類生存的重要疾病之一。近年來,S100P與結(jié)直腸癌之間關(guān)系的研究越來越受到關(guān)注。結(jié)腸扁平腺瘤具有惡變潛能,Kita等[24]報(bào)道,與正常結(jié)腸黏膜相比,S100P在結(jié)腸扁平腺瘤中異常表達(dá),提示S100P可區(qū)分正常結(jié)腸黏膜與扁平腺瘤,有助于早期內(nèi)鏡下切除扁平腺瘤,降低結(jié)腸癌的發(fā)病率。潰瘍性結(jié)腸炎患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著提升,Brentnall等[25]的研究發(fā)現(xiàn),S100P與潰瘍性腸炎的臨床分級(jí)呈正相關(guān),S100P可能成為預(yù)測(cè)潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)直腸癌發(fā)展的潛在生物標(biāo)志物。S100P與結(jié)直腸癌的關(guān)系密切。Dong等[26]收集91例結(jié)直腸癌患者的臨床資料(性別、年齡、腫瘤分期、腫瘤分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等),并應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)結(jié)直腸癌組織及相應(yīng)正常結(jié)直腸組織中S100P蛋白的表達(dá),進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn),結(jié)直腸癌組織的S100P表達(dá)顯著高于相應(yīng)的正常結(jié)直腸組織;通過隨訪分析發(fā)現(xiàn),S100P表達(dá)與腫瘤臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)均有密切聯(lián)系,但S100P表達(dá)與腫瘤分級(jí)和生存率無關(guān)。多項(xiàng)研究運(yùn)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)結(jié)直腸癌組織及其相應(yīng)正常組織S100P的表達(dá)發(fā)現(xiàn),結(jié)直腸癌S100P 信使RNA表達(dá)顯著高于正常結(jié)直腸組織[13,27-28]。綜上所述,結(jié)直腸癌組織中S100P的表達(dá)高于相應(yīng)的正常組織,因此,S100P可能作為結(jié)直腸癌的新型腫瘤標(biāo)志物,用于區(qū)分結(jié)直腸癌與非癌組織。此外,S100P高表達(dá)與結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)等預(yù)后指標(biāo)存在一定聯(lián)系。Dong等[26]通過慢病毒表達(dá)載體,形成S100P過表達(dá)SW480細(xì)胞系,進(jìn)行細(xì)胞增殖、遷移和侵襲實(shí)驗(yàn),雖未觀察到S100P過表達(dá)SW480細(xì)胞的增殖率增加,但說明S100P的過表達(dá)可促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和浸潤(rùn)。 通過敲低S100P表達(dá)進(jìn)行結(jié)直腸癌細(xì)胞系的體外遷移及侵襲實(shí)驗(yàn),并對(duì)低表達(dá)S100P細(xì)胞移植小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的研究驗(yàn)證了S100P表達(dá)的下調(diào),結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力顯著降低[15]。劉峰等[29]利用基因芯片技術(shù)檢測(cè)3例患者組織中相關(guān)基因表達(dá)的研究證實(shí),S100P是結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的上調(diào)基因之一。由此可見,S100P過表達(dá)可促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲、遷移,提示S100P陽性的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后欠佳。
3.2 胰腺癌 胰腺癌的死亡率高、預(yù)后差,大部分患者確診時(shí)已為晚期,無法進(jìn)行手術(shù)治療。早期診斷胰腺癌,尋找胰腺癌的特異性腫瘤標(biāo)志物是胰腺癌的研究重點(diǎn)。胰腺癌組織的S100P表達(dá)水平顯著高于正常胰腺組織[30-31]。Hu等[32]的薈萃分析發(fā)現(xiàn),S100P在胰腺癌診斷中的總靈敏度和特異度分別為0.87(95%CI0.83~0.90),0.88(95%CI0.82~0.93),提示S100P具有高度敏感性和特異性,有望成為胰腺癌篩查的重要診斷標(biāo)志物。超聲引導(dǎo)下胰腺細(xì)針穿刺活檢有利于提高胰腺癌的檢出率。Dim等[33]納入62例超聲引導(dǎo)下胰腺癌細(xì)針穿刺組織,應(yīng)用免疫組織化學(xué)比較胰腺癌中5種蛋白(前列腺干細(xì)胞抗原、成束蛋白、間皮素、14-3-3σ和S100P)抗體的診斷特性發(fā)現(xiàn),S100P顯示出最佳的診斷特征,診斷的靈敏度和特異度分別為90%和67%??梢?,S100P對(duì)胰腺癌具有重要的診斷價(jià)值,可能應(yīng)用于未來的臨床診斷。
胰腺癌患者大多數(shù)死亡原因是由轉(zhuǎn)移擴(kuò)散引起,S100P與胰腺癌進(jìn)展存在一定的關(guān)系。Dowen等[23]發(fā)現(xiàn),S100P水平與胰腺上皮內(nèi)瘤變的損傷程度呈正相關(guān),在早期胰腺的原位癌以及進(jìn)展至具有侵襲性的胰腺導(dǎo)管腺癌中均起重要作用。Barry等[34]通過數(shù)據(jù)分析胰腺導(dǎo)管腺癌相關(guān)肝轉(zhuǎn)移的33個(gè)基因以及敲低S100P的胰腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移行為發(fā)現(xiàn),S100P在胰腺癌細(xì)胞的血源性擴(kuò)散中起關(guān)鍵作用。
3.3 肝癌 `S100P與肝癌關(guān)系的研究相對(duì)較少。Yuan等[35]對(duì)305例原發(fā)性肝癌標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),肝癌組織中S100P過表達(dá);并收集肝癌患者臨床病歷資料并進(jìn)行單因素分析得出,S100P的表達(dá)與性別、甲胎蛋白、腫瘤分級(jí)、腫瘤分期、p53突變及β聯(lián)蛋白突變?nèi)笔в嘘P(guān);多因素分析提示,S100P陽性的肝癌患者更易復(fù)發(fā)(P=0.018 9),5年生存率較低(P=0.002 3),證明S100P表達(dá)是原發(fā)性肝癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,S100P陽性的肝癌患者更應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)情況。臨床常用的肝癌標(biāo)志物為甲胎蛋白,S100P單獨(dú)或聯(lián)合甲胎蛋白能否增加肝癌的檢出率尚不明確。Ko等[36]應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)、蛋白質(zhì)免疫印跡法、細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)和劃痕實(shí)驗(yàn)等多種方式,驗(yàn)證S100P的表達(dá)可能與肝癌的致瘤性相關(guān)。Mao等[37]在研究對(duì)小窩蛋白1促進(jìn)肝癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn),與小窩蛋白1相似,S100P亦可在缺氧條件下上調(diào),提示小窩蛋白1可能通過S100P促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移。
3.4 膽管癌 膽管癌難以早期確診,目前仍缺乏高特異性和高敏感性的早期診斷指標(biāo)。既往有研究發(fā)現(xiàn),膽管細(xì)胞癌的S100P表達(dá)水平顯著高于正常膽管上皮組織[38-39]。Sato等[40]對(duì)S100A2、S100A4、S100A6和S100P在膽管癌發(fā)生中表達(dá)情況的研究發(fā)現(xiàn),S100P在多步驟膽管癌變過程中表達(dá)的增加最顯著;并對(duì)膽汁中S100P表達(dá)進(jìn)行測(cè)量發(fā)現(xiàn),膽汁中S100P的濃度是膽管癌診斷的重要指標(biāo)。Aishima等[41]提出,S100P表達(dá)是早期膽管癌的強(qiáng)有力指標(biāo),其表達(dá)增加與級(jí)膽管上皮內(nèi)瘤變的進(jìn)展相關(guān)。
Lok等[42]的研究證實(shí),S100P聯(lián)合其他相關(guān)蛋白組成免疫組織化學(xué)小組有助于區(qū)分原發(fā)性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌。Wu等[43]的研究發(fā)現(xiàn),膽管癌組織中S100P信使RNA的表達(dá)極高,并通過免疫組織化學(xué)證實(shí),增加的S100P蛋白表達(dá)定位于膽管癌細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核以及高度發(fā)育不良和發(fā)育異常的膽管,而不在正常膽管;此外,敲低S100P可上調(diào)凋亡相關(guān)因子的表達(dá),促進(jìn)膽管癌細(xì)胞的凋亡。有研究發(fā)現(xiàn),S100P的過度表達(dá)與肝內(nèi)膽管癌患者總體存活率的降低有關(guān),S100P陽性患者的預(yù)后較差[44]。S100P可能成為膽管癌的新型標(biāo)志物,其表達(dá)與膽管癌的診斷和預(yù)后相關(guān)。
3.5 胃癌和食管癌 胃癌中S100P的表達(dá)存在爭(zhēng)議,S100P在胃癌組織高表達(dá)及表達(dá)下調(diào)均有報(bào)道。Ge等[45]研究發(fā)現(xiàn),胃癌組織中S100P的表達(dá)明顯高于正常組織,且與胃癌TNM分期及預(yù)后密切相關(guān),S100P陽性者的5年生存率明顯降低。通過免疫組織化學(xué)檢測(cè)胃癌組織與癌旁組織的研究發(fā)現(xiàn),S100P在胃癌組織中高表達(dá),敲低S100P,胃癌細(xì)胞的集落形成能力下降,且凋亡加速,提示S100P是胃癌的致癌因子[46]。但Zhang等[47]篩選胃癌組織中上調(diào)與下調(diào)的基因發(fā)現(xiàn),S100P在胃癌中表達(dá)下調(diào)。另有研究發(fā)現(xiàn),與S100P陰性胃癌患者相比,S100P陽性胃癌患者的預(yù)后較好[48-49]。Liu等[50]發(fā)現(xiàn),S100P在胃癌組織及正常胃組織的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前,S100P在胃癌中的表達(dá)及臨床意義尚不明確,仍需更多相關(guān)研究的確定。
國(guó)內(nèi)外對(duì)食管癌中S100P表達(dá)情況的研究極少。通過篩選食管癌與癌旁組織的相關(guān)基因發(fā)現(xiàn),S100P是食管癌的下調(diào)基因之一[51-52]。但目前尚不能確定S100P表達(dá)與食管癌存在聯(lián)系。
異常表達(dá)的S100P與結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、膽管癌等多種消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),且S100P的表達(dá)水平對(duì)化療藥物的敏感性有重要影響,因此,S100P成為消化系統(tǒng)腫瘤靶向治療的重要靶點(diǎn)。
目前,抑制S100P作用的藥物或方法主要有3類:①小分子抑制劑。小分子抑制劑可與配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn),從而抑制S100P與配體的相互作用,阻斷下游信號(hào)的激活。色甘酸作為抗過敏藥,可與S100P結(jié)合。Arumugam等[53]的研究發(fā)現(xiàn),色甘酸與S100P結(jié)合可干擾S100P與RAGE的相互作用,抑制核因子κB信號(hào)通路的激活,從而抑制小鼠胰腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移,并增加吉西他濱在胰腺癌治療中的有效性。由于實(shí)現(xiàn)色甘酸有效性所需的濃度較高,Arumugam等[54]設(shè)計(jì)并合成了色甘酸類似物5-甲基色甘酸,經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),5-甲基色甘酸與色甘酸的作用效果一致,但效率更高。但色甘酸及其類似物也存在一些缺陷。Arumugam等[53]認(rèn)為,色甘酸與S100家族其他成員結(jié)合較與S100P結(jié)合缺乏特異性。②單克隆抗體。單克隆抗體可在胞外阻斷S100P與配體的相互作用。Dakhel等[55]發(fā)現(xiàn),抗S100P抗體可阻斷S100P的細(xì)胞外活性,能有效抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖和肝轉(zhuǎn)移,有望成為胰腺癌的治療藥物。目前,對(duì)單克隆抗體的研究較少,仍需進(jìn)一步的探索。③反義RNA。反義RNA與S100P信使RNA結(jié)合導(dǎo)致其降解,從而降低S100P的表達(dá)水平。Jiang等[56]使用慢病毒介導(dǎo)的RNA干擾敲低結(jié)腸癌細(xì)胞中S100P的基因表達(dá),從而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)及遷移。Shen等[15]通過敲低S100P抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移及侵襲。此外,亦有通過降低S100P的表達(dá)促進(jìn)膽管癌[43]、胃癌[46]中腫瘤細(xì)胞凋亡的相關(guān)報(bào)道。目前,通過反義RNA可達(dá)到基因治療的目的。以上3種方法均可達(dá)到抑制S100P在消化系統(tǒng)腫瘤中表達(dá)的作用,但相關(guān)研究均為體外研究,尚存在一定的局限性。
多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),S100P的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌[26]、胰腺癌[57]和胃癌[45]等對(duì)化療藥物的敏感性密切相關(guān),因此,S100P異常表達(dá)患者采用化療聯(lián)合S100P靶向治療策略將有望增強(qiáng)對(duì)化療藥物的敏感性,改善療效。
S100P的表達(dá)水平與多種消化系統(tǒng)腫瘤的惡性程度、臨床分期、淋巴轉(zhuǎn)移情況等密切相關(guān),可在結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、膽管癌等消化系統(tǒng)腫瘤中異常表達(dá),并可作為預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展及生存期的指標(biāo),是早期診斷的重要標(biāo)志物。隨著對(duì)S100P的深入研究,S100P靶向治療已成為目前的研究熱點(diǎn),聯(lián)合化療有望為S100P陽性腫瘤患者提供新的治療思路,期待制定出更加優(yōu)化的消化系統(tǒng)腫瘤治療方案,為消化道腫瘤的臨床治療帶來幫助,使更多的患者獲益。