王 明，王紅偉，張嘉慧，康 燕，劉江偉，李 驁

(1.新疆軍區(qū)總醫(yī)院a.藥劑科b.特殊環(huán)境醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，烏魯木齊 830000; 2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 832000；3.解放軍69240部隊(duì)醫(yī)院超聲科，烏魯木齊830011)

熱射病作為熱應(yīng)激的最嚴(yán)重形式，是指高溫環(huán)境下，機(jī)體的體溫調(diào)節(jié)功能失調(diào)，機(jī)體的核心體溫>40 ℃，導(dǎo)致伴有譫妄、抽搐、昏迷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙和多器官不同程度損傷的疾病，該病的死亡率較高[1]。近年來隨著戈壁沙漠地區(qū)礦產(chǎn)資源的開發(fā)利用、作業(yè)人員的增多、部隊(duì)軍事訓(xùn)練任務(wù)和公安干警反恐維穩(wěn)工作的不斷加強(qiáng)，夏季熱射病及熱射病的發(fā)生率呈逐年升高的趨勢。勞力型熱射病是影響我軍戰(zhàn)斗力的嚴(yán)重疾病，主要表現(xiàn)為高強(qiáng)度體力運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的意識(shí)障礙、橫紋肌溶解、彌散性血管內(nèi)凝血、急性多臟器功能障礙等[2]。目前，人們對(duì)熱射病的重視程度不夠，了解熱射病的發(fā)病機(jī)制，掌握熱射病狀態(tài)下多系統(tǒng)、器官功能損傷的特點(diǎn)及變化規(guī)律，有助于預(yù)防和治療該病。現(xiàn)就熱射病的發(fā)病機(jī)制、多臟器損傷的特點(diǎn)及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為熱射病的早期診斷治療、多臟器損傷的保護(hù)以及臨床救治提供參考。

1 損傷機(jī)制

1.1 直接熱損傷 機(jī)體主要通過皮膚散熱，當(dāng)外界溫度過高，直接對(duì)皮膚造成損傷，進(jìn)而使機(jī)體的核心溫度上升。Gathiram等[3]研究發(fā)現(xiàn)，隨著動(dòng)物體溫的升高，血漿內(nèi)毒素的水平也會(huì)升高，使用糖皮質(zhì)激素可以防止熱射病動(dòng)物血漿內(nèi)毒素水平的升高。在高溫環(huán)境下，使用糖皮質(zhì)激素預(yù)處理動(dòng)物后，雖然血漿內(nèi)毒素的水平未升高，但動(dòng)物仍然發(fā)生了熱射病，這說明高溫會(huì)直接造成組織損傷。暴露時(shí)間不同，損傷程度也不同。體溫急劇升高，短時(shí)間提高了細(xì)胞化學(xué)反應(yīng)的速率，引起代謝過程紊亂，能量代謝障礙和代謝產(chǎn)物的積聚也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損壞[4]。在分子水平，機(jī)體核心溫度達(dá)43～45 ℃，熱激蛋白(heat shock protein,HSP)失去保護(hù)作用，無法阻止變性蛋白的不可逆聚集，改變了蛋白質(zhì)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)[5]；在細(xì)胞水平，蛋白質(zhì)變性導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，細(xì)胞膜、細(xì)胞器、細(xì)胞核等損傷，大面積細(xì)胞和細(xì)胞器的損傷最終導(dǎo)致了器官功能衰竭。Audet等[6]研究發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激誘導(dǎo)了活性氧的產(chǎn)生，增加了線粒體凋亡。

1.2 炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)及凋亡因子 熱損傷除了會(huì)直接造成組織和細(xì)胞損傷外，還會(huì)引起內(nèi)環(huán)境變化，通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及激活凋亡因子等加重細(xì)胞和器官的損傷，繼而造成全器官功能衰竭，造成器官不可逆性損傷。 Tu等[7]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病大鼠白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)以及丙二醛的水平升高。此外，細(xì)胞缺血損傷、器官功能障礙等造成了血漿尿素氮、肌酐、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天氨酸轉(zhuǎn)氨酶以及堿性磷酸酶的水平升高，進(jìn)而又加重了組織器官損傷的程度。炎癥小體在介導(dǎo)由組織損傷引發(fā)的無菌性炎癥中起重要作用[8]。熱射病可以激活依賴高遷移率族蛋白-1的炎癥小體，從而激活caspase系列凋亡因子，已經(jīng)激活的炎性因子如IL-1β也會(huì)繼續(xù)加重細(xì)胞損傷[5]。光學(xué)顯微鏡下，熱射病大鼠海馬組織水腫，細(xì)胞凋亡率升高，丙二醛、一氧化氮合酶以及活性氧的水平增加，而超氧化物歧化酶的水平下降，全身炎癥反應(yīng)水平升高[9]。Chen等[10]研究發(fā)現(xiàn)，使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)評(píng)估熱射病大鼠血清中TNF-α、IL-1β以及IL-6的水平，并使用末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶脫氧尿苷三磷酸缺口檢測主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡數(shù)量發(fā)現(xiàn)，熱射病大鼠血清TNF-α、IL-1β以及IL-6的水平顯著升高，主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡數(shù)量增加。熱射病造成腸道和其他器官損傷后，細(xì)胞毒性、凝血功能障礙以及全身炎癥反應(yīng)綜合征之間相互作用，使機(jī)體的損傷加重，進(jìn)而造成多器官衰竭，多器官系統(tǒng)衰竭是死亡的最終原因[11]。內(nèi)毒素的增多會(huì)造成大量炎性因子產(chǎn)生，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加重細(xì)胞和器官的損傷[12-13]。

2 熱射病導(dǎo)致器官損傷

2.1 熱射病導(dǎo)致腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷 熱射病往往導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，其中神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)病率為30%[14]。高熱引起的炎癥反應(yīng)可直接和間接造成腦細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞不同程度的損傷，導(dǎo)致患者出現(xiàn)譫妄、抽搐、昏迷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。Yi等[15]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病通過溶酶體功能障礙和自噬誘發(fā)腦損傷。Chao等[16]對(duì)熱射病大鼠下丘腦的研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦的損傷與血腦屏障破壞、氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)有關(guān)：熱射病誘導(dǎo)的血腦屏障破壞與膠質(zhì)纖維酸性蛋白的上調(diào)有關(guān)，氧化應(yīng)激與胞質(zhì)脫氫酶-1的上調(diào)有關(guān)，促炎細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生與微管解聚蛋白1的下調(diào)有關(guān)，缺血性損傷和凋亡與L-乳酸脫氫酶的上調(diào)相關(guān)，并與二氫胱氨酸酶相關(guān)蛋白和14-3-3 Zeta異構(gòu)體蛋白的下調(diào)相關(guān)。

Chauhan等[17]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病誘導(dǎo)大鼠下丘腦中的神經(jīng)炎癥，造成單胺和谷氨酸含量不平衡，從而導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)紊亂。Tao等[9]通過顯微鏡觀察到熱射病大鼠的海馬組織水腫、凋亡率增加。選擇性順行性遺忘癥與熱射病后海馬損傷有關(guān)[18]。Tseng等[19]研究發(fā)現(xiàn)，高溫導(dǎo)致小鼠下丘腦的缺血、缺氧以及氧化損傷，同時(shí)造成下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸損傷。Liu等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，熱射病組大鼠TNF-α和IL-1β的水平升高，同時(shí)伴有凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間延長以及D-二聚體增加,局部腦血流量下降，同時(shí)炎性因子也會(huì)加重腦細(xì)胞損傷及甚至導(dǎo)致死亡。Wen等[21]的研究顯示，大鼠核心體溫達(dá)40 ℃的熱射病狀態(tài)時(shí)，血紅素加氧酶-1(hemeoxygenase-1，HO-1)信使RNA的水平達(dá)到峰值；熱暴露后1 h，HO-1蛋白的表達(dá)水平達(dá)到最高值。提示HO-1是一種對(duì)熱致腦損傷有保護(hù)作用的因子。但Li等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠熱射病時(shí)HO-1表達(dá)的增加能夠加重小腦浦肯野細(xì)胞損傷。

降鈣素基因相關(guān)肽對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷可能有積極作用。Lu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病+降鈣素基因相關(guān)肽組大鼠的腦電圖表現(xiàn)為短至長期的α波、低電壓β波以及大量間歇δ波和θ波，出現(xiàn)輕微的神經(jīng)細(xì)胞病理損傷，并伴有神經(jīng)細(xì)胞體積縮小、核固縮，部分核膜消失，細(xì)胞壞死。

綜上所述，熱射病狀態(tài)下，大腦不同部位對(duì)熱應(yīng)激的敏感程度和應(yīng)激能力不同，隨著暴露時(shí)間的延長，會(huì)出現(xiàn)不同程度的損傷，表現(xiàn)出不同癥狀。采取物理降溫、藥物預(yù)防等相應(yīng)措施降低體溫，縮短大腦高溫暴露時(shí)間，將會(huì)減緩熱射病對(duì)大腦損傷程度，對(duì)大腦的預(yù)后有積極意義。

2.2 熱射病導(dǎo)致心臟損傷 心臟是人體最重要的器官，也是熱射病損傷的重要器官之一。熱射病導(dǎo)致心臟損傷的機(jī)制以及損傷程度的評(píng)估尚不清楚。Zhou等[23]研究發(fā)現(xiàn)，隨著沙漠干熱環(huán)境熱射病程度的加重，熱射病大鼠的生理指標(biāo)和器官功能也有不同程度的損傷。Crandall和Wilson[24]研究發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激期間通過增加心肌收縮力可使得心率、心排血量增加2倍。高溫導(dǎo)致機(jī)體水分快速消耗，致使中心血容量不足。為滿足機(jī)體需要心臟會(huì)繼續(xù)增加心肌收縮力，從而加重心臟負(fù)擔(dān)，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷和心臟驟停。黃潑潑等[25]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病大鼠血清磷酸肌酸激酶、肌酸激酶同工酶以及乳酸脫氫酶的水平顯著升高；心肌間血管早期即出現(xiàn)明顯的擴(kuò)張、充血、出血，并隨著暴露時(shí)間的增加，損傷程度加重；電鏡下發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞溶酶體破裂，線粒體及其他細(xì)胞器損傷，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，隨暴露時(shí)間的延長，損傷程度加重。溶酶體破裂，大量溶酶體特別是蛋白水解酶釋放，引起部分細(xì)胞自溶，心肌細(xì)胞發(fā)生壞死，心肌收縮力減弱。Quinn等[26]研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重?zé)嵘洳〈笫蟛〕踢_(dá)24 h，表現(xiàn)為心動(dòng)過速、低血壓和低體溫，同時(shí)心臟誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)增加14倍。

Wang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激可通過血管緊張素Ⅱ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增加氧化應(yīng)激，并引起心肌細(xì)胞凋亡。因此，靶向血管緊張素Ⅱ信號(hào)通路可能是預(yù)防和治療熱應(yīng)激引起的心血管疾病的有效途徑。Quinn 等[28]通過分析熱射病大鼠的血漿成分發(fā)現(xiàn)，心臟肌鈣蛋白增加40倍，符合心力衰竭的診斷；組織病理學(xué)提示大鼠心肌出現(xiàn)梗死。Audet等[6]提出，肌鈣蛋白可用于預(yù)測熱射病時(shí)臟器的損傷程度。熱應(yīng)激引起HSP的表達(dá)增加，而HSP對(duì)熱射病大鼠的心臟損傷有一定的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，HSP70和蛋白激酶都參與了抗熱射病，HSP70可通過增加熱射病大鼠心臟的機(jī)械效率和動(dòng)脈彈性改善低血壓[29-30]。Lin等[31]研究發(fā)現(xiàn)，褪黑激素可通過減輕氧化應(yīng)激和炎癥，減輕熱射病引起的心肌損傷。熱射病可造成心臟細(xì)胞和功能的損傷，心肌細(xì)胞不可再生，心肌損傷后預(yù)后比較差，因此預(yù)防心臟損傷的措施更為關(guān)鍵。

2.3 熱射病致肝損傷 肝損傷是熱射病的常見并發(fā)癥，多為患者死亡的直接原因。熱射病對(duì)肝臟的損傷與熱直接損傷肝細(xì)胞和炎癥反應(yīng)間接導(dǎo)致的肝細(xì)胞功能障礙有關(guān)，兩者密不可分，最終造成肝損傷，甚至肝衰竭。Kawasaki等[32]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病組大鼠出現(xiàn)廣泛的肝細(xì)胞壞死和核崩潰，血漿蛋白C的表達(dá)受到抑制，血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物水平升高，血漿細(xì)胞因子和血漿高遷移率族蛋白-1的水平也升高。對(duì)大鼠熱射病模型的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥小體依賴IL-1β激活和肝細(xì)胞凋亡介導(dǎo)熱射病誘導(dǎo)的肝損傷，同時(shí)發(fā)現(xiàn)高遷移率族蛋白-1在炎癥小體激活中發(fā)揮重要作用[7]。Chen等[33]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病起始時(shí)肝臟庫普弗細(xì)胞增加，其分泌的TNF-α、IL-1β、IL-6等也增多。庫普弗細(xì)胞是肝臟的常駐巨噬細(xì)胞，可能是炎癥細(xì)胞因子的主要來源。血必凈具有抑制庫普弗細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的能力，從而緩解熱射病引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征和大鼠肝損傷[33]。Chen等[34]研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α可增加庫普弗細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和炎性因子的分泌，且c-Jun 氨基端激酶是激活肝臟炎癥的起始信號(hào)。Tsai等[29]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病大鼠肝臟中蛋白激酶的水平顯著降低，腺苷一磷酸激活的蛋白激酶具有抗熱射病作用。

2.4 熱射病致肺損傷 急性肺損傷在熱射病中的發(fā)生率較高[35]。Xu等[36]研究認(rèn)為，血管通透性增高導(dǎo)致的急性肺損傷和呼吸窘迫綜合征是熱射病的中心環(huán)節(jié)。張波等[37]的研究提示，沙漠干熱環(huán)境導(dǎo)致的熱射病可造成大鼠肺損傷，且隨著熱射病程度的加重而加重，提示沙漠干熱環(huán)境下熱射病的治療應(yīng)注意加強(qiáng)對(duì)肺損傷的預(yù)防和保護(hù)。熱射病大鼠肺損傷的病理表現(xiàn)為間質(zhì)血管擴(kuò)張充血，隨著暴露時(shí)間的延長，充血程度加重，肺泡腔出血以及肺泡上皮細(xì)胞脫落，最終導(dǎo)致肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，肺組織損傷[38]。Chang等[39]研究發(fā)現(xiàn)，在熱暴露前24 h大鼠靜脈注射HSP70抗體，能誘導(dǎo)HSP70的過度表達(dá)，明顯減弱熱應(yīng)激引起的急性肺水腫、炎癥以及缺血性和氧化性肺損傷。周耿標(biāo)等[40]研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁可減輕熱射病引起的急性肺損傷時(shí)的肺水腫和炎性滲出。Tong等[41]的前瞻性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸系膜淋巴管結(jié)扎顯著改善了熱射病大鼠的急性肺損傷，改善了肺功能指標(biāo)，包括動(dòng)脈血氧分壓、pH、動(dòng)脈血二氧化碳分壓、乳酸，降低了TNF-α，IL-1β、IL-6的水平以及肺過氧化物酶活性，改善了肺通透性，抑制了肺血管內(nèi)皮血管性血友病因子的表達(dá)。腸系膜淋巴管結(jié)扎可能在熱射病大鼠病程中發(fā)揮肺損傷保護(hù)的作用。這些保護(hù)因素為熱射病肺損傷的防治提供了思路。

2.5 熱射病致腸損傷 腸是人體重要的消化器官，腸損傷也是熱射病常見的并發(fā)癥之一。Novosad等[42]研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重缺氧或高熱時(shí)，大鼠空腸和回腸的通透性升高，小腸近端區(qū)域?qū)毙詰?yīng)激誘導(dǎo)的損傷敏感性增加，十二指腸損傷可能是腸道屏障破裂引起急性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的。Yi等[43]研究發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激通過細(xì)胞內(nèi)活性氧物質(zhì)的積聚、溶酶體-線粒體凋亡途徑的激活以及組織蛋白酶B的釋放，導(dǎo)致小腸組織和上皮細(xì)胞凋亡。熱應(yīng)激首先破壞腸黏膜屏障，導(dǎo)致各種細(xì)菌對(duì)腸的損傷程度加重。Tang等[44]研究發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激會(huì)增加內(nèi)毒素的水平，而熱應(yīng)激和內(nèi)毒素均會(huì)導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞損傷，并誘發(fā)細(xì)胞凋亡。Xiao等[45]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病使大鼠腸滲透性和血漿內(nèi)毒素水平升高。Wang等[46]研究發(fā)現(xiàn)，水通道蛋白的表達(dá)可調(diào)節(jié)腸滲透性，造成空腸損傷。Phillips等[47]研究表明，IL-6早期內(nèi)源性表達(dá)對(duì)器官損傷和炎癥發(fā)展有保護(hù)作用。二十碳五烯酸顯著降低了腸滲透性和血漿內(nèi)毒素水平，有效減輕了熱量引起的腸功能障礙[45]。Zhang等[48]研究發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激下，腸道脂肪酸結(jié)合蛋白和過敏相關(guān)二胺氧化酶升高。兩者的水平可反映熱射病患者腸黏膜屏障功能的改善。因此，早期檢測、積極預(yù)防可有效減輕腸損傷。

2.6 熱射病致腎損傷 盡管經(jīng)過大量動(dòng)物研究和臨床研究，長期高熱損傷的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制仍不清楚，特別是在腎臟中。King等[49]研究發(fā)現(xiàn)，熱射病大鼠血漿肌酸激酶的水平顯著升高，橫紋肌溶解，從而使血液肌紅蛋白的含量增加[50]。大量蛋白通過腎小球會(huì)增加腎小球的負(fù)擔(dān)，并造成阻塞。多器官損傷導(dǎo)致血液各種炎性因子及大量內(nèi)毒素釋放，造成低電解質(zhì)[51]，導(dǎo)致腎小管、集合管損傷，進(jìn)一步造成急性腎損傷[52]。光鏡下可見熱射病大鼠腎小管組織水腫及壞死，24 h白細(xì)胞浸潤最多，TNF-α和IL-6水平升高[53]。Ganesan等[54]研究發(fā)現(xiàn)，在熱應(yīng)激24 h和72 h后，大鼠血漿內(nèi)毒素和TNF-α水平升高，熱應(yīng)激通過核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)激活炎癥反應(yīng)[55]。肇寅輝等[56]發(fā)現(xiàn)，熱射病大鼠腎組織中IL-1β、IL-6、TNF-α以及NF-κB p65的表達(dá)增加。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能通過抑制NF-κB的表達(dá)，降低腎臟細(xì)胞的炎性水平，從而減輕熱射病大鼠的腎損傷[56]。

3 小 結(jié)

熱射病可造成不同器官不同程度的損傷，且預(yù)后差，死亡率高。直接損傷以及應(yīng)激條件下的炎性因子、免疫因子等是熱射病致多器官損傷的主要原因。熱射病造成大腦及神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)損傷的預(yù)后最差，這可能與神經(jīng)、心肌細(xì)胞不可再生有關(guān)。此外，不同器官對(duì)熱應(yīng)激的敏感程度不同，機(jī)體采取的自我保護(hù)措施對(duì)每一個(gè)器官的保護(hù)效果也不一樣。目前對(duì)于熱射病的發(fā)病機(jī)制及器官損傷的防治方法還未完全明了，了解熱射病對(duì)各器官的損傷特征，有助于早期熱射病的診斷，早期診斷并采取降溫措施，同時(shí)行液體復(fù)蘇和電解質(zhì)替代治療，將明顯改善熱射病的預(yù)后。