錢(qián)吉琛，裴穎皓，曹 玙，王 醒

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江蘇省中醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)科，南京210000)

大氣污染物PM2.5(空氣動(dòng)力學(xué)直徑≤2.5 μm的PM)可來(lái)源于碳燃料、汽車(chē)尾氣、建筑塵、鋼鐵塵等，化學(xué)成分復(fù)雜，具有顆粒小、數(shù)量多的特點(diǎn)，PM2.5易于吸附空氣中的細(xì)菌、病毒等穿過(guò)人體防御系統(tǒng)對(duì)人體產(chǎn)生全方位的影響，且隨著濃度的升高，人群的肺疾病及心血管疾病患病率及病死率也隨之增加[1]。隨著現(xiàn)代社會(huì)的飛速發(fā)展，大氣細(xì)顆粒物的污染問(wèn)題也逐步被人們所重視。2015年中國(guó)心血管病報(bào)告指出，大氣污染為心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，并明確指出PM2.5與心血管疾病關(guān)聯(lián)密切[2]，且PM2.5會(huì)增加心血管疾病患者的病死率[3]。已有實(shí)驗(yàn)證明，PM2.5可通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血功能障礙、心肌細(xì)胞缺血缺氧等機(jī)制直接或間接作用于心血管系統(tǒng)[4]。暴露于PM2.5中是誘發(fā)心血管疾病死亡的主要關(guān)聯(lián)因素，而我國(guó)的大氣細(xì)顆粒物的污染情況雖然已予積極治理，但在全球范圍內(nèi)相比仍較嚴(yán)重[5]。現(xiàn)就PM2.5暴露對(duì)心血管疾病影響的研究進(jìn)展予以綜述，為積極應(yīng)對(duì)PM2.5暴露下心肌損傷相關(guān)研究工作提供參考。

1 PM2.5對(duì)心血管事件影響的流行病學(xué)

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)布的《大氣污染與心血管疾病》中明確指出了PM2.5是導(dǎo)致心血管事件發(fā)生的可控危險(xiǎn)因素之一[6]。雖然性別、年齡、氣候等因素均能夠影響大氣污染對(duì)人群的健康效應(yīng)[7-9]，但已有流行病學(xué)調(diào)查顯示，心血管疾病是與大氣污染關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的死亡原因[10]。PM2.5對(duì)心血管系統(tǒng)的影響體現(xiàn)在多個(gè)方面，可通過(guò)不同的疾病表現(xiàn)出來(lái)。Dai等[11]分析了美國(guó)75個(gè)城市約450萬(wàn)死亡病例與PM2.5之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露與心血管疾病、腦卒中等的發(fā)病均有關(guān)聯(lián)。此外，唐山市作為京津冀地區(qū)大氣污染較嚴(yán)重的重工業(yè)城市之一，霧霾天氣頻發(fā)，周紅霞等[12]通過(guò)評(píng)估唐山市 2013年1月和12月2個(gè)月的氣象條件、大氣污染物濃度、心血管系統(tǒng)疾病日門(mén)診人數(shù)等資料，發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)疾病日門(mén)診量與空氣中二氧化氮、PM10、PM2.5的濃度呈正相關(guān)，且PM2.5是影響人群心血管疾病的主要因素，但未發(fā)現(xiàn)大氣污染物濃度與心血管疾病日住院人數(shù)之間具有正相關(guān)性，考慮可能與心血管疾病多為慢性疾病，除了急性發(fā)作的患者選擇及時(shí)住院治療，大多患者更愿意選擇在門(mén)診就診或自行服藥治療有關(guān)，而這與霧霾天氣PM2.5的暴露可增加心血管系統(tǒng)疾病的日門(mén)診量的研究結(jié)果一致。另外，PM2.5的暴露對(duì)部分人群心血管系統(tǒng)的影響可能具有滯后效應(yīng)。王曉瑩[13]收集相關(guān)資料分析發(fā)現(xiàn)，PM2.5對(duì)心血管系統(tǒng)疾病日住院人數(shù)的效應(yīng)在當(dāng)日和滯后第3日差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在當(dāng)日可達(dá)到最大增加值，且每增加10 μg/m3，心血管疾病住院人數(shù)增加0.96% (95%CI0.1%～1.83%)。相較于短期PM2.5對(duì)人體的影響，長(zhǎng)期暴露對(duì)心血管健康的影響更大。萬(wàn)征和邊波[14]通過(guò)總結(jié)近年發(fā)表的多項(xiàng)隊(duì)列研究得出，PM2.5濃度每下降10 μg/m3，可使平均壽命延長(zhǎng)(0.61±0.20)年；同時(shí)PM2.5濃度每增加10 μg/m3，缺血性心臟病、心律失常、心力衰竭的住院率均會(huì)隨之有不同程度的升高。綜上，PM2.5暴露可增加心血管事件的發(fā)生。

2 PM2.5對(duì)心肌細(xì)胞的損害

雖然目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于PM2.5對(duì)心臟的具體影響機(jī)制尚不明確，但PM2.5可對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害作用是不可忽視的。Cao等[15]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PM2.5可通過(guò)下調(diào)Bcl-2/Bax值，激活胱天蛋白酶3和促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路，誘導(dǎo)大鼠H9C2心肌細(xì)胞凋亡，PM2.5暴露可降低心肌細(xì)胞活力并增加細(xì)胞的凋亡率。另外，線粒體損傷也是引發(fā)心肌細(xì)胞壞死的原因之一。線粒體作為一種重要的細(xì)胞器，在能量產(chǎn)生、細(xì)胞代謝、凋亡等多個(gè)生化功能中起重要作用。線粒體在正常平衡狀態(tài)下會(huì)存在融合和分裂過(guò)程，而異常的融合和分裂會(huì)影響線粒體的功能和結(jié)構(gòu)，造成機(jī)體細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致疾病的發(fā)生?？軙跃16]用PM2.5混懸液對(duì)大鼠進(jìn)行氣管滴注染毒后取大鼠心肌細(xì)胞，對(duì)其線粒體損傷進(jìn)行定量分析，并測(cè)定PM2.5對(duì)心臟線粒體融合基因和分裂基因的信使RNA及蛋白表達(dá)水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心肌線粒體的超微結(jié)構(gòu)會(huì)隨著PM2.5濃度的增加出現(xiàn)腫脹、嵴紊亂、分解和消失等損傷效應(yīng)，且線粒體損傷程度與PM2.5濃度之間存在劑量-效應(yīng)關(guān)系；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)PM2.5引起的融合基因的表達(dá)速率可能高于分裂基因的表達(dá)速率，融合基因的高表達(dá)引起線粒體腫脹可能是導(dǎo)致線粒體損傷的主要原因，但具體調(diào)控機(jī)制仍有待進(jìn)一步探究。這些研究不僅探討了PM2.5引起大鼠心肌細(xì)胞損傷的分子機(jī)制，還為PM2.5引起心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新的理論依據(jù)。王萌等[17]通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出，PM2.5暴露對(duì)心肌組織腺苷三磷酸水平、線粒體膜電位水平產(chǎn)生的影響差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證明PM2.5暴露可顯著加重大鼠心肌缺血再灌注損傷，并引起心功能下降。而根據(jù)來(lái)源的不同，PM2.5的組分也不同，不同組分的PM2.5對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生的影響也存在差異。焦周光等[18]通過(guò)采集制備PM2.5顆粒物組分(完全顆粒物和單純顆粒物)和PM2.5可溶性組分(水溶性組分和脂溶性組分)混懸液對(duì)H9C2細(xì)胞進(jìn)行染毒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組分樣本均可在一定程度上造成細(xì)胞損傷，PM2.5完全顆粒物和PM2.5脂溶性組分在造成炎性損傷方面的作用較為顯著，而顆粒物組分更易導(dǎo)致細(xì)胞死亡，僅50 μg/mL濃度的PM2.5在染毒時(shí)間≥24 h就可能導(dǎo)致全部細(xì)胞死亡，表明顆粒物成分(PM2.5完全顆粒物和PM2.5單純顆粒物)對(duì)H9C2細(xì)胞有強(qiáng)烈的生長(zhǎng)抑制作用，其中PM2.5完全顆粒物的毒性作用最強(qiáng)、最全面。由此可見(jiàn)，PM2.5對(duì)心肌細(xì)胞具有嚴(yán)重的損害作用，積極防治大氣顆粒物刻不容緩。

3 PM2.5對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的影響

3.1PM2.5暴露與心律失常 心律失常是心血管疾病中最常見(jiàn)也是危險(xiǎn)性最高的一種疾病。有研究表明，PM2.5暴露可降低心率變異性，增加心律失常的發(fā)生率[19]。另有學(xué)者指出，PM2.5可通過(guò)激活肺神經(jīng)反射，改變自主神經(jīng)張力而引發(fā)心律失常[20]。其中，心房顫動(dòng)是PM2.5較易引起的心律失常類(lèi)型。Wellenius等[21]分析研究證明，急性心肌梗死大鼠心律失常發(fā)生率的增加與PM2.5暴露干擾了心臟節(jié)律和心臟電穩(wěn)定密切相關(guān)。甄玲燕等[22]通過(guò)對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠氣管滴注PM2.5，觀察大鼠心血管系統(tǒng)功能改變，發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露可引起大鼠心臟自主神經(jīng)功能異常，并改變凝血纖溶的平衡，使大鼠靜息狀態(tài)下的心率增快，心率變異性降低，其中高頻功率降低，低頻功率/高頻功率升高，但低頻功率的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王彩霞[23]通過(guò)研究PM2.5對(duì)正常及動(dòng)脈粥樣硬化大鼠離體心臟的心率及冠狀動(dòng)脈血流的影響，得出PM2.5暴露可引起離體心臟的心率減慢、冠狀動(dòng)脈血流減少，導(dǎo)致室性心律失常。但一項(xiàng)針對(duì)132例慢性心力衰竭患者的研究指出，沒(méi)有證據(jù)能夠證明空氣污染與心率變異性及心臟節(jié)律性參數(shù)存在相關(guān)性[24]。龐軍[25]的研究共納入了11 980萬(wàn)人進(jìn)行PM2.5和心律失常的濃度-發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分析，薈萃分析結(jié)果顯示，PM2.5與心律失常風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯關(guān)聯(lián)(RR=1.015，95%CI-1.024～1.054，P=0.452)。由于PM2.5組分的復(fù)雜性、開(kāi)展研究所在的地理位置差異性以及研究方法不同等多方面因素，所得出的結(jié)論也不盡相同。

3.2PM2.5暴露與心力衰竭 心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展至終末期的不良事件，心律失常是心力衰竭的常見(jiàn)誘因之一，特別是快速性心律失常(如陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)等)。臨床上心力衰竭的發(fā)病多伴有其他心血管疾病，而這些疾病又會(huì)加重心力衰竭，從而形成惡性循環(huán)，治療不及時(shí)便會(huì)對(duì)患者生命安全產(chǎn)生直接影響。PM2.5的濃度增高對(duì)心力衰竭的發(fā)病率、住院率及病死率亦可產(chǎn)生重要的影響。廉慧等[26]對(duì)歷年流行病學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞學(xué)及基因研究工作匯總分析，證實(shí)了PM2.5可以通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、加重胰島素抵抗以及影響基因調(diào)控，從而影響心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，最終出現(xiàn)心力衰竭。加拿大一項(xiàng)針對(duì)24 529 位女性進(jìn)行的30年隊(duì)列分析研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5濃度每升高10 μg/m3，慢性心力衰竭發(fā)生率會(huì)隨之升高(PR=1.31，95%CI1.31～1.51)[27]。另有試驗(yàn)證據(jù)顯示，PM2.5可導(dǎo)致失代償性心力衰竭，較長(zhǎng)時(shí)間暴露于PM2.5后，心臟后負(fù)荷會(huì)明顯加重，從而增加急性失代償性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[28-29]。更有研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5濃度降低至5.81×106μg/m3，美國(guó)每年因心力衰竭住院的人數(shù)減少了7 978例，可極大減少醫(yī)療資源的投入[30]。PM2.5對(duì)心力衰竭產(chǎn)生的影響是毋庸置疑的，關(guān)于其影響機(jī)制及治療方案的制定仍需進(jìn)一步探究。

3.3PM2.5暴露與急性冠狀動(dòng)脈綜合征 急性冠狀動(dòng)脈綜合征是指冠心病中急性發(fā)病的臨床類(lèi)型(包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛)，大多為冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定的結(jié)果[31]。PM2.5暴露不僅能夠引起內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的改變，還可以使血紅蛋白和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，導(dǎo)致血栓形成，粥樣斑塊不穩(wěn)定，而引起心肌梗死的發(fā)生[32]。Cesaroni等[33]評(píng)估了長(zhǎng)期暴露于PM2.5與急性冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生之間的關(guān)系，提示即使大氣顆粒物濃度符合歐洲空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，PM2.5每升高5 μg/m3也會(huì)增加13%的急性冠狀動(dòng)脈事件，說(shuō)明PM2.5長(zhǎng)期暴露與急性冠狀動(dòng)脈事件之間呈正相關(guān)。有學(xué)者通過(guò)收集某區(qū)域大氣污染物(PM10、PM2.5、二氧化氮、二氧化硫、一氧化碳、臭氧)水平數(shù)據(jù)以及人群急性冠狀動(dòng)脈綜合征數(shù)據(jù)，采用條件Logistic回歸模型和雙向?qū)ΨQ(chēng)性病例交叉設(shè)計(jì)，分析大氣顆粒物PM2.5水平與急性冠狀動(dòng)脈綜合征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征與PM2.5間雖不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的聯(lián)系，但PM2.5每增加10 μg/m3，發(fā)生ST段抬高型心肌梗死的概率會(huì)增加1.09倍(OR=1.09，95%CI1.01～1.14)，且這一效應(yīng)存在2 d的滯后期，說(shuō)明短時(shí)間暴露于較高濃度的PM2.5下會(huì)增加ST段抬高型心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[34]。

4 PM2.5暴露的中醫(yī)藥防治

PM2.5是自然界之濁毒之邪，濁邪郁阻于胸，氣血運(yùn)行受阻，則發(fā)為“胸痹”“心痛”，即為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的心血管疾病。我國(guó)古代對(duì)霾早有認(rèn)識(shí)，“山嵐瘴氣”“嶺南毒霧”等雖未提及“霧霾”一說(shuō)，但其描述的性質(zhì)及致病機(jī)制等均與“霧霾”極其相似，《黃帝內(nèi)經(jīng)》《傷寒論》等也均有類(lèi)似記載。漢代《毛傳》曰：“霾，雨土也?！薄掇o?！酚址Q(chēng)霧霾病為霜露之病。霾的致病病因相對(duì)明確，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云“正氣存內(nèi)，邪不可干”，正氣虧虛為霧霾致病之內(nèi)在基礎(chǔ)。內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙或損傷與冠心病等心血管事件的發(fā)生相關(guān)[35]。多種中藥單體、中藥復(fù)方及中成藥可防治大氣污染顆粒物引起的內(nèi)皮細(xì)胞損害，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，延緩心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)展。白藜蘆醇可通過(guò)抗氧化應(yīng)激而減弱1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶的毒性[36]，發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。萬(wàn)強(qiáng)等[37-38]實(shí)驗(yàn)證明，黃連素、大蒜素可分別通過(guò)抑制p38促分裂原活化的蛋白激酶通路、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2通路，保護(hù)EA.hy926細(xì)胞。中藥復(fù)方方面，有研究表明，化濁通脈方(澤瀉、虎杖、決明子、郁金等中藥組成)可通過(guò)保持動(dòng)脈管壁內(nèi)皮細(xì)胞的連續(xù)性，抑制斑塊中親環(huán)素A的過(guò)度表達(dá)而減少炎癥反應(yīng)，最終起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。中成藥方面，苦碟子注射液是臨床治療不穩(wěn)定型心絞痛常用的中藥注射劑，徐江林等[39]通過(guò)薈萃分析顯示，苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)治療可有效改善不穩(wěn)定型心絞痛患者的心絞痛癥狀及心電圖結(jié)果。PM2.5對(duì)心肌的損傷亟需有效的治療，祖國(guó)醫(yī)學(xué)在人體健康方面做出了巨大貢獻(xiàn)，在PM2.5所致心血管疾病的防治方面，亦有自己的優(yōu)勢(shì)所在?，F(xiàn)階段雖然已有中醫(yī)藥對(duì)PM2.5所致的心肌損傷有滿(mǎn)意療效，但依然缺乏系統(tǒng)的理論指導(dǎo)和完整的治療體系，且具體作用機(jī)制仍需深入探討。

5 小 結(jié)

PM2.5的來(lái)源有多種途徑，對(duì)于不同來(lái)源的PM2.5，其組分也不盡相同。相較于PM2.5本身對(duì)于人體的影響，其吸附的有毒有害物質(zhì)所含的化學(xué)成分更易對(duì)人體產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害，從而誘發(fā)多種疾病。目前，對(duì)于PM2.5作用于人體的機(jī)制有多種學(xué)說(shuō)，如炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)、自由基氧化損傷學(xué)說(shuō)、免疫系統(tǒng)失衡學(xué)說(shuō)等[40]。國(guó)內(nèi)外對(duì)PM2.5暴露引起心血管疾病的研究已有了一定進(jìn)展，但仍有部分方面需進(jìn)一步深究。如由于不同污染物之間復(fù)雜的交互效應(yīng)，致PM2.5對(duì)心血管系統(tǒng)疾病是否具有獨(dú)立危害作用仍未有準(zhǔn)確的定論，而PM2.5暴露引起的心血管疾病的中醫(yī)藥防治也仍有開(kāi)拓空間。為此，學(xué)界應(yīng)不斷探索PM2.5暴露對(duì)心血管疾病的影響機(jī)制及防治方法，以更好地為人們的健康生活做貢獻(xiàn)。