亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制與治療的新進(jìn)展

        2019-02-25 04:03:38劉魯豫劉愛霞
        醫(yī)學(xué)綜述 2019年22期
        關(guān)鍵詞:胰島抵抗胰腺

        劉魯豫,劉愛霞

        (陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,陜西 咸陽 712000)

        1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)是由免疫介導(dǎo)的胰腺細(xì)胞破壞引起的自身免疫性疾病[1],這種破壞受機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié),導(dǎo)致胰島素的產(chǎn)生和分泌受到限制或完全停止。T1DM通常遵循急性起病的臨床過程,患者表現(xiàn)出多尿、煩渴等癥狀[2]。在西方國家,T1DM約占兒童和青少年糖尿病總數(shù)的90%,并且是全球大部分地區(qū)最常見的兒童糖尿病形式[3]。據(jù)報(bào)道,T1DM發(fā)病率差異很大,中國的年發(fā)病率為0.1/10萬,而芬蘭為57.6/10萬[3-4]。全球T1DM的發(fā)病率每年增加約3%[5],而這種增長主要發(fā)生在年齡最小的組[6]。提示T1DM發(fā)病趨于年輕化,嚴(yán)重影響了青少年的整體健康狀態(tài)。

        T1DM的特征是免疫介導(dǎo)的破壞與產(chǎn)生胰島素的胰腺細(xì)胞的慢性炎癥導(dǎo)致的胰島素分泌的絕對(duì)缺乏,以往對(duì)于T1DM發(fā)病機(jī)制的報(bào)道主要集中于自身免疫T細(xì)胞的一系列作用。T1DM的發(fā)病機(jī)制除傳統(tǒng)認(rèn)為的胰島素的作用外,肥胖和程序性細(xì)胞死亡受體-1/程序性細(xì)胞死亡受體1-配體(programmed cell death-1/programmed cell death-1 ligands,PD-1/PD-Ls)途徑也被認(rèn)為在T1DM的發(fā)病過程中起重要作用。肥胖一直被認(rèn)為是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的發(fā)病特征,近年來肥胖與T1DM的關(guān)系也引起了人們的關(guān)注。隨著人們對(duì)于肥胖與T1DM相關(guān)性研究的深入了解,減肥手術(shù)也被提出可作為T1DM的一種治療手段。目前,PD-1/PD-Ls途徑更多地被認(rèn)為與腫瘤的發(fā)展和免疫治療相關(guān),但其也可能與糖尿病的發(fā)病存在相關(guān)性。近年來胚胎和成體干細(xì)胞因其典型特性而成為研究的熱點(diǎn),目前也有學(xué)者探討了干細(xì)胞療法在T1DM中的作用?,F(xiàn)就TIDM的發(fā)病機(jī)制以及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        1 T1DM發(fā)病機(jī)制的新理論

        目前T1DM的發(fā)病機(jī)制并未完全闡明。最為人熟知的機(jī)制是自身免疫的破壞,即胰島細(xì)胞受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊而減少或損傷,從而導(dǎo)致一系列不可逆的破壞。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn),T1DM與T2DM患者的發(fā)病特點(diǎn)越發(fā)相似,甚至部分T1DM患者表現(xiàn)為“雙重糖尿病”??紤]到T1DM的廣泛性和其后果的嚴(yán)重性,所以研究其病理機(jī)制以及找到改善患者病情的治療策略至關(guān)重要。

        1.1胰島素抵抗 T1DM是由于β細(xì)胞群原發(fā)性丟失所致,這種丟失是由連續(xù)胰島素缺乏的復(fù)雜自身免疫過程引起的。T2DM起因于胰島素作用受損的發(fā)病機(jī)制稱為胰島素抵抗。因此胰島素抵抗長期以來被認(rèn)為是T2DM的發(fā)病標(biāo)志,而T1DM發(fā)病機(jī)制中胰島素抵抗的存在受到了質(zhì)疑。盡管如此,臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)均表明T1DM患者確實(shí)存在胰島素抵抗[7]。

        胰島素抵抗可能是一種發(fā)生在青春期、脫水、感染、服用某些藥物以及吸煙短暫適應(yīng)期的生理或病理現(xiàn)象[8-10]。肥胖、生活方式以及患者的遺傳背景可引起胰島素抵抗,而T1DM由環(huán)境和遺傳的多因素引起,這說明胰島素抵抗和T1DM的發(fā)病或許存在相關(guān)性。2001年提出的“雙重糖尿病”假說認(rèn)為,一些患者同時(shí)有T2DM(具有胰島素抵抗)和T1DM(胰島β細(xì)胞被破壞)的病因[11],代謝失調(diào)和自身免疫異常的患者多代表著胰島素敏感性較低的T1DM患者,且患有雙重糖尿病的個(gè)體遺傳學(xué)特征與T1DM患者極為相似[12-15]。在分子水平上,與肥胖相關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)是雙重糖尿病的主要特征,同時(shí)細(xì)胞因子的表達(dá)也導(dǎo)致更具侵襲性的β細(xì)胞凋亡[15],而T1DM就是β細(xì)胞群原發(fā)性丟失所致。因雙重糖尿病患者含有兩種類型糖尿病的病因,而其部分發(fā)病機(jī)制和遺傳因素與T1DM更加密切,于是越來越多的人推斷,曾經(jīng)只作為T2DM病因的胰島素抵抗與T1DM的發(fā)病也存在關(guān)系。而且,“加速器”假說還認(rèn)為肥胖驅(qū)動(dòng)胰島素抵抗的發(fā)展是T1DM和T2DM的核心特征[16-17]。

        非肥胖糖尿病小鼠(non-obese diabetic mice,NOD)是具有免疫缺陷的小鼠,患有自身免疫性糖尿病,常作為T1DM的模型小鼠[18]。NOD表現(xiàn)出肝胰島素抵抗、蛋白激酶C膜轉(zhuǎn)位增加、胰島素刺激蛋白激酶B的磷酸化受損。對(duì)T1DM患者胰島素抵抗的研究表明,不僅肝臟,全身如肌肉、脂肪等組織也表現(xiàn)出胰島素抵抗[7]。因此,胰島素抵抗在T1DM的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

        1.2肥胖 以往人們普遍認(rèn)為T1DM患者的身材較瘦,但實(shí)際上超重和肥胖在青少年和成人T1DM中也普遍存在。近年來研究發(fā)現(xiàn),T1DM患者中超重和肥胖現(xiàn)象有所增加[19]。美國一項(xiàng)針對(duì)507例T1DM青少年(8~16歲)的研究發(fā)現(xiàn),10年間有33%的人超重或肥胖,且隨著時(shí)間的推移有繼續(xù)增加的趨勢(shì)[20],盡管在患者中實(shí)施了胰島素治療,但體質(zhì)指數(shù)的評(píng)分并未隨著時(shí)間的推移而增加[20]。在一組診斷為T1DM的62例成年人中,肥胖率為37%[21]。對(duì)642例糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn),超過78%的人患有超重或肥胖[22]。對(duì)以色列85例T1DM患者的研究也表明,18~25歲年齡組中男性超重的患病率為8.6%,女性為26.3%,肥胖患病率為6.9%(男性)和3.5%(女性)[23]。此外,與體重正常的母親的后代相比,超重或肥胖女性的后代在兒童時(shí)期發(fā)生T1DM的風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。以上研究提示肥胖與T1DM發(fā)病的相關(guān)性。

        超重和肥胖會(huì)影響大部分T1DM患者的壽命。肥胖會(huì)增加T1DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),并可能影響T1DM的早期診斷結(jié)果,此外T1DM患者的胰島素抵抗也可能是由超重和肥胖引起[24]。T2DM的肥胖個(gè)體中與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥越來越多的發(fā)現(xiàn)也存在于T1DM患者中,且減肥手術(shù)已經(jīng)證實(shí)對(duì)患有T1DM的肥胖成人的血糖水平以及合并癥管理有益[24]。肥胖在T1DM中發(fā)揮著重要作用,是T1DM的研究中不可忽視的一部分因素。

        1.3PD-1/PD-Ls途徑 PD-1屬于I型跨膜糖蛋白,與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4、CD28和誘導(dǎo)型共刺激分子等共享部分胞外結(jié)構(gòu)域。PD-1在活化的T細(xì)胞上表達(dá),目前已經(jīng)鑒定出其存在兩種配體,分別是PD-L1和PD-L2,統(tǒng)稱為PD-Ls。

        已知NOD是T1DM的模型,具有與人類疾病相當(dāng)?shù)倪z傳和病理生理學(xué)來源。PD-1可作為T1DM的保護(hù)因子,所以在轉(zhuǎn)基因小鼠中過表達(dá)PD-1,可使自身免疫性糖尿病的發(fā)病率顯著降低[25]。PD-1敲除小鼠在C57BL/6(小鼠類型)背景上產(chǎn)生狼瘡樣疾病,在BALB/c(小鼠類型)背景上產(chǎn)生擴(kuò)張型心肌病,而在NOD背景上產(chǎn)生T1DM[25],表明PD-1缺陷在不改變其特異性的情況下揭示了NOD的自身免疫易感性。關(guān)于PD-1調(diào)節(jié)T1DM的機(jī)制,F(xiàn)ife等[26]提出,PD-1/PD-L1通路對(duì)T細(xì)胞抗原受體驅(qū)動(dòng)的停止信號(hào)和T細(xì)胞運(yùn)動(dòng)有影響。由于T細(xì)胞抗原受體驅(qū)動(dòng)的終止信號(hào)的抑制取決于PD-1和PD-L1持續(xù)的相互作用,PD-1或PD-L1阻斷導(dǎo)致了較低的T細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性,增強(qiáng)了T-CD接觸,并引起自身免疫性糖尿病。同時(shí),Kadri等[27]提出,CD4+Ⅱ 型自然殺傷T細(xì)胞通過調(diào)節(jié)胰腺淋巴結(jié)中致糖尿病CD4+T細(xì)胞的活化,從而針對(duì)T1DM提供長期保護(hù),而T細(xì)胞的活化需要PD-1/PD-L1和誘導(dǎo)型共刺激分子/誘導(dǎo)型共刺激分子配體通路的參與。

        T1DM是由T細(xì)胞引起的自身免疫性疾病,其破壞胰腺中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞,導(dǎo)致高血糖。PD-1在活化的T細(xì)胞上表達(dá),與PD-Ls結(jié)合后抑制T細(xì)胞的活化,因此認(rèn)為PD-L1可以限制自身免疫性糖尿病。PD-L1缺乏可直接作用于致病性T細(xì)胞,增加對(duì)T1DM的易感性,而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和B細(xì)胞通過獨(dú)立于PD-1/PD-Ls途徑預(yù)防T1DM[28]。

        2 T1DM的治療

        目前,T1DM的治療多采用胰島/胰腺移植或胰島素注射等方法,但由于自身免疫排斥的存在,導(dǎo)致這些治療方法不能從根本上解決問題,只能延緩病情,此外花費(fèi)也較高。因此急需探索治療T1DM的新方法。

        2.1減肥手術(shù) 目前減肥手術(shù)已被普遍認(rèn)為是選定的肥胖T2DM患者的有效治療策略。T1DM也與肥胖有關(guān),T1DM患者肥胖和代謝綜合征的患病率增加[29]。因此,減重手術(shù)也開始慢慢應(yīng)用于T1DM的治療,但目前關(guān)于減重手術(shù)對(duì)T1DM影響的報(bào)道比較有限,但隨著T1DM肥胖患者數(shù)量的增加,關(guān)于此方面的研究也會(huì)逐漸增加。

        多種手術(shù)方式可用于T2MD患者的減重,其中最常用的方法是腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶手術(shù)、袖狀胃切除手術(shù)和Roux-en-Y胃旁路手術(shù)[29]。以上方法均可持續(xù)性降低體重,改善血糖控制[30],誘導(dǎo)T2DM部分或完全緩解,特別是在疾病過程中早期完成時(shí)[31]。Roux-en-Y胃旁路手術(shù)可以改變胰高血糖素樣肽-1、饑餓激素等的反應(yīng),所以在進(jìn)行Roux-en-Y胃旁路手術(shù)后,胰高血糖素樣肽-1分泌反應(yīng)顯著增加,有助于血糖控制[32],從而對(duì)T1DM的治療起到一定的緩解作用。

        比較減重手術(shù)對(duì)T2DM和T1DM患者的影響發(fā)現(xiàn),減重手術(shù)可以使T1DM患者在減重和改善血糖控制方面受益,且術(shù)后1年,T1DM患者糖化血紅蛋白水平下降的幅度略高于T2DM患者[33]。大部分T1DM患者患有代謝綜合征和高血壓,而減重手術(shù)可通過減輕體重、減輕負(fù)擔(dān)以及改善全身代謝,達(dá)到降低胰島素抵抗和代謝綜合征的效果。以上研究表明,減重手術(shù)對(duì)于T1DM的治療起有益作用。

        2.2干細(xì)胞療法(stem cell therapy,SCT)對(duì)于SCT的探究表明,人類胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cell,iPSC)向胰腺組細(xì)胞分化的方案已經(jīng)完善,通過四個(gè)階段即可重現(xiàn)特定的發(fā)育階段[34-35]。如果移植到免疫功能低下的小鼠中,人類多功能干細(xì)胞(human pluripotent stem cell,hPSC)衍生的胰腺組細(xì)胞可產(chǎn)生胰島樣結(jié)構(gòu)以及腺泡和導(dǎo)管細(xì)胞[36]。移植后16~18周,體內(nèi)產(chǎn)生的hPSC衍生出的β細(xì)胞能夠使糖尿病動(dòng)物模型的血糖恢復(fù)正常[37]。2014年,有學(xué)者通過在分化方案中增加三個(gè)額外步驟,成功在體外研發(fā)出可表達(dá)胰島素的成熟β樣細(xì)胞[38-39]。對(duì)來自T1DM患者的iPSC進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),無法明顯區(qū)分T1DM患者iPSC產(chǎn)生的β細(xì)胞與健康人iPSC產(chǎn)生的β細(xì)胞,說明應(yīng)用iPSC也可達(dá)到治療目的[40]。

        可通過細(xì)胞療法替代受損的β細(xì)胞從而治療T1DM。目前T1DM可用的治療策略有胰島素替代和胰島/胰腺移植,但胰島/胰腺移植也存在不足,其中包括繁瑣的技術(shù)手段、免疫排斥以及有限的可供使用的供體。所以,在細(xì)胞重編程和β細(xì)胞再生的輔助下進(jìn)行干細(xì)胞治療可以開辟新的治療方式。SCT作為胰島/胰腺移植的一種基于細(xì)胞的替代方法,可以下調(diào)免疫系統(tǒng)并消除或停止這些細(xì)胞的自身免疫破壞過程;同時(shí),SCT可產(chǎn)生干細(xì)胞并將它們分化為功能性β細(xì)胞或β樣細(xì)胞,從而達(dá)到治療T1DM的目的。

        干細(xì)胞在T1DM的治療上存在巨大潛力,但從目前的研究現(xiàn)狀來看,仍需要進(jìn)行更深入的研究,以更好地了解被選擇用作糖尿病常規(guī)治療的干細(xì)胞。

        3 小 結(jié)

        T1DM也被稱為胰島素依賴型糖尿病,是胰腺的慢性多因素疾病,可發(fā)生在各個(gè)年齡段,尤其是兒童和青少年時(shí)期,其是環(huán)境與遺傳等共同作用的結(jié)果,而其具體的發(fā)病機(jī)制和治療手段還有待深入探討。以往認(rèn)為胰島素抵抗與T2MD有關(guān),現(xiàn)在研究認(rèn)為胰島素抵抗也與T2MD有關(guān),此外肥胖也參與了T1DM的發(fā)生發(fā)展,T1DM患者中肥胖比例不容小覷。目前T1DM的現(xiàn)狀十分嚴(yán)峻,探尋其有效的治療手段是人類共同面臨的醫(yī)學(xué)問題之一,其傳統(tǒng)的治療手段包括胰腺/胰島移植治療等,隨著技術(shù)的革新和對(duì)T1DM研究的深入發(fā)現(xiàn),減重手術(shù)和SCT也為T1DM的治療提供了新的研究方向和思路。

        猜你喜歡
        胰島抵抗胰腺
        鍛煉肌肉或有助于抵抗慢性炎癥
        中老年保健(2021年5期)2021-08-24 07:06:20
        同時(shí)多層擴(kuò)散成像對(duì)胰腺病變的診斷效能
        做好防護(hù) 抵抗新冠病毒
        iNOS調(diào)節(jié)Rab8參與肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗
        胰島β細(xì)胞中鈉通道對(duì)胰島素分泌的作用
        哪些胰腺“病變”不需要外科治療
        家兔胰島分離純化方法的改進(jìn)
        18例異位胰腺的診斷與治療分析
        非編碼RNA在胰島發(fā)育和胰島功能中的作用
        国产女女精品视频久热视频| 久久日本视频在线观看| 91九色老熟女免费资源| 国产激情电影综合在线看| 国产羞羞视频在线观看| 无码天堂在线视频| 日本免费看片一区二区三区| 国产亚洲一区二区在线观看| 熟妇人妻av无码一区二区三区| 国产精品白浆无码流出| 日韩精品一区二区在线视| 漂亮人妻洗澡被公强 日日躁| 奇米影视777撸吧| 激情久久无码天堂| av成人资源在线观看| 丰满女人猛烈进入视频免费网站| 99久久国产综合精品五月天| 亚洲人成精品久久久久| 骚货人妻视频中文字幕| 蜜桃视频一区二区在线观看| 99久久人人爽亚洲精品美女| 亚洲五月婷婷久久综合| 久久久国产熟女综合一区二区三区| 国产色欲av一区二区三区| 精品熟女少妇av免费观看| 蜜桃av多人一区二区三区| 中文字幕精品一区二区三区| 亚洲国色天香卡2卡3卡4| 亚洲永久精品ww47永久入口| 日本一区二区三区在线观看视频| 欧洲成人一区二区三区| 国产人澡人澡澡澡人碰视频| 如何看色黄视频中文字幕| 一区二区三区午夜视频在线| 久久9精品区-无套内射无码| 国产一区二区精品尤物| 国产91在线精品观看| 成人精品一区二区三区电影| 久久久久久av无码免费看大片| 在线一区二区三区视频观看| 亚洲精品国产av成人精品|