孔莫維，高 宇

(1.承德醫(yī)學院研究生院，河北 承德 067000；2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院內分泌科，河北 承德067000)

據統(tǒng)計，2018年有1 808萬新發(fā)癌癥病例，同時有956萬人死于癌癥[1]。而來自國際糖尿病聯盟的數據顯示，2018年全球糖尿病患者人數約為4.25億人[2]。研究表明，糖尿病已成為幾種腫瘤發(fā)生發(fā)展的風險因素[3-5]。臨床研究發(fā)現，患有乳腺癌和結直腸癌合并糖尿病的患者預后較差，或對藥物的反應低于同類腫瘤的非糖尿病患者[3-6]，表明惡性腫瘤與糖尿病關聯密切。肥胖、代謝綜合征和糖尿病可導致慢性氧化應激和炎癥。氧化應激是包括活性氧、自由基和抗氧化劑等組織氧化劑之間的不平衡引起的細胞損傷，并可能在癌癥的發(fā)展中起作用。糖尿病藥物可以通過影響糖尿病和癌癥常見的危險因素(如體重和高血糖)來增加癌癥風險。然而，不同類別的降糖藥物具有不同的作用機制，因此也與不同的癌癥風險相關。目前大多關注癌癥與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的關聯，但與T2DM的關聯不一定適用于1型糖尿病人群，因此需要對1型糖尿病與癌癥之間的聯系進行更多研究?，F就糖尿病與癌癥的關聯機制及研究進展予以綜述。

1 與糖尿病相關的癌癥

糖尿病與癌癥之間關系的強弱可能取決于癌癥部位。到目前為止，已知糖尿病是胰腺癌的危險因素。有研究表明，糖尿病女性和T2DM患者患乳腺癌的風險增加[7]。也有分析表明，糖尿病與前列腺癌呈負相關[8]。

1.1胰腺癌 最新的流行病學研究表明，糖尿病和肥胖與胰腺癌的發(fā)生密切相關，可能是胰腺癌的危險因素[9]。多數有關糖尿病和胰腺癌之間關聯的研究主要研究了白人和亞洲人群，而Setiawan等[10]將這種聯系擴展到非洲裔和西班牙裔美國人身上。目前，將胰腺疾病起源的糖尿病與普通T2DM分開是有難度的。在胰腺癌生物標志物(如糖類抗原19-9)和CancerSEEK檢測尚未形成的情況下[11]，如果可以找到T2DM在生理上區(qū)別于胰腺癌相關的糖尿病的差異，那么可能提供某種程度的癌癥風險預測。如果排除慢性胰腺炎作為新診斷糖尿病的危險因素，那么低循環(huán)胰多肽水平可以表明胰腺癌的糖尿病病因[12]。

1.2乳腺癌 薈萃分析顯示，T2DM患者患乳腺癌的風險增加[13]。且T2DM與乳腺癌之間的聯系似乎在絕經后的女性中最明顯[14]。這表明激素代謝與T2DM之間的相互作用易導致乳腺癌的發(fā)展。雌激素的改變對細胞代謝重組具有有效作用，也為癌癥的發(fā)展創(chuàng)造了有利的代謝環(huán)境。對于不同的乳腺癌，T2DM可能對乳腺癌的發(fā)展產生影響的機制顯著不同，因為不同的腫瘤區(qū)域內存在不同的代謝特異性，這取決于底物和氧的可用性以及對腫瘤的滲透[15]。乳腺癌細胞依賴非氧化性葡萄糖利用的程度，部分取決于細胞缺氧和缺氧誘導因子1α的表達，該轉錄因子增強了參與糖酵解和血管生成基因程序的表達，與許多癌細胞一樣，缺氧誘導因子1α在乳腺癌中增加，且與乳腺癌進展和患者預后相關[16]。17β-雌二醇的循環(huán)水平在T2DM中經常減少，17β-雌二醇的受體在雌激素受體陰性乳腺癌中喪失[17]。葡萄糖代謝中的這種重組可能是解釋絕經后婦女中T2DM與乳腺癌之間關系的一種機制。

1.3前列腺癌 前列腺癌是西方國家老年男性人群中最常見的癌癥，50歲以上男性的發(fā)病率顯著增加[18]。有研究顯示，糖尿病和前列腺癌風險之間無關聯[19]。另一方面，前列腺癌相關性分析顯示，T2DM患者中，糖尿病病程在2～5年的患者前列腺癌的發(fā)病率可能增加[20]。美國糖尿病學會和美國癌癥學會聯合發(fā)表的共識中指出，糖尿病患者罹患前列腺癌的風險是降低的[21]。盡管糖尿病與所有形式的前列腺癌之間存在負相關，但胰島素、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)1及各種細胞因子水平升高被認為會增加患高級別前列腺癌的風險[22-23]。另外，不同的脂肪因子也可在前列腺癌的發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用。瘦素誘導抗細胞凋亡活性，前列腺癌細胞中的瘦蛋白也加速了各種生長因子的表達，因此，前列腺癌的風險與高水平的循環(huán)瘦素密切相關[24]。Antunes等[25]的研究表明，除瘦蛋白外，許多體外和體內模型也證實了白細胞介素(interleukin，IL)-6的促有絲分裂活性；研究還發(fā)現葡萄糖水平可能影響前列腺癌細胞的行為，在高血糖條件下孵育細胞誘導更具侵略性的分子表型，可能是糖尿病與前列腺癌之間的鏈接之一。

2 糖尿病與癌癥的生物學聯系

胰島素抵抗是T2DM發(fā)展的主要因素，在脂質代謝缺乏胰島素作用的情況下，胰島素分泌增加可導致代謝組織(如骨骼肌和肝臟)中脂肪酸攝取，這種“脂毒性”可以促進慢性低度炎性狀態(tài)，進一步損害正常的代謝過程[26]。由此產生的代謝環(huán)境改變了許多其他可能具有重要代謝結果的激素和信號分子，重要代謝結果包括升高的胰高血糖素、瘦蛋白抗性以及升高的交感神經張力等。激素環(huán)境的改變，特別是高胰島素血癥，不僅為癌癥發(fā)生創(chuàng)造了有利的代謝環(huán)境，還誘導了癌細胞轉化所需的代謝重組事件，而癌細胞的代謝重組是一個高度動態(tài)的過程，允許癌細胞快速適應底物可用性的變化及其不斷變化的腫瘤微環(huán)境[27]。代謝重組也是癌細胞發(fā)育、快速增殖和存活的基礎，使癌細胞克服生長抑制檢查點和凋亡信號，并促進侵襲和轉移[28]。另外，糖尿病與癌癥之間的關聯也可部分地通過與兩者相關的共同風險因素(如衰老、性別、肥胖、飲食、缺乏身體活動和社會經濟狀況)來解釋。

2.1肥胖 肥胖是T2DM和癌癥發(fā)生的危險因素。肥胖是一種慢性炎性狀態(tài)，可能通過在脂肪組織中產生促炎細胞因子(如IL-6)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α影響癌癥的進展。研究表明，脂肪因子不僅參與T2DM、高血壓、心血管疾病等代謝性疾病的發(fā)展，還參與腫瘤生長、侵襲和轉移過程[29]。

TNF-α作為促炎癥反應因子幾乎參與癌癥發(fā)生的所有進程，被稱為促進腫瘤壞死內毒素誘導的細胞因子。TNF-α通過刺激血管生成和癌細胞轉移調節(jié)腫瘤生長，TNF-α促進脂肪細胞分解，并激活各種應激相關蛋白激酶，而應激相關蛋白激酶可誘導絲氨酸/蘇氨酸介導的胰島素受體底物1的磷酸化，減弱胰島素受體底物1介導的胰島素信號轉導以及脂肪組織中巨噬細胞的過度活化和致癌相關化合物的上調[30-31]。

IL-6是一種多功能細胞因子，在炎癥、免疫反應、脂質代謝、胰島素抵抗等過程中均起重要作用，目前已確定IL-6參與了多種疾病類型，包括癌癥[32]。一些研究將慢性炎癥與各種惡性腫瘤的發(fā)展聯系起來，暗示了IL-6在這一過程中的作用[33]。IL-6是炎癥的關鍵介質，在許多癌癥(包括結腸直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、頭頸部癌和腎細胞癌、多樣的淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤)的微環(huán)境中具有相當高的水平[34-37]。在這種情況下，IL-6可能由腫瘤細胞自身產生，除了浸潤間質和血液來源的基質細胞(如巨噬細胞和T細胞)[34]。在腫瘤微環(huán)境中，IL-6可以對腫瘤的存活起促進作用，還可以激活基質成纖維細胞，抑制1型免疫反應[38]，上調腫瘤內CD8+T細胞類型的比例，增強免疫抑制性骨髓細胞亞群的產生[39-40]，抑制自然殺傷細胞的功能[41]，并誘導上皮間充質轉化[42]。

2.2胰島素及其類似物 在T2DM中，脂肪組織釋放脂肪因子促進了胰島素抵抗的發(fā)展，而胰島素抵抗可引起高血糖，導致胰腺分泌胰島素增加，進而導致高胰島素血癥，也與腫瘤發(fā)展有關。胰島素是一種生長因子，具有通過胰島素/IGF軸介導的代謝和促細胞增殖的作用。胰島素可與胰島素受體結合具有抗細胞凋亡和促有絲分裂作用，而IGF-1和胰島素受體在大多數癌細胞上表達，使癌細胞對胰島素保持反應，特別是在高胰島素血癥的情況下[43]。在糖尿病患者中，高胰島素血癥不僅源于胰島素抵抗，也是皮下胰島素注射的結果，皮下注射胰島素改變正常的肝臟/外周梯度，導致肝臟低胰島素血癥和外周高胰島素血癥；高胰島素血癥幾乎總是伴隨著高血糖和合并癥以及以遺傳異質性和分子異質性為特征的癌癥，體內和體外證據均表明，接觸過量的胰島素可增加患癌癥的概率[44]。

胰島素類似物引起類似于胰島素的代謝作用，但具有不同的藥動學。研究表明，低劑量的短效胰島素類似物似乎不會引起致癌問題[45]。但對于長效類似物而言，情況不同。所有長效胰島素類似物共有的延長活性特點本身可能是一種潛在的癌癥風險因素，大分子流體動力學技術分析表明，高劑量的大分子胰島素類似物衍生物在生理系統(tǒng)中停留長達20～40 h，可能導致異常細胞周期，增加癌癥風險[45]。

2.3高血糖 高血糖是癌癥風險的獨立危險因素，盡管其病理機制尚不清楚。高血糖可能促進癌細胞的增殖，因為癌細胞依賴有氧糖酵解以產生能量，故具有高葡萄糖需求，統(tǒng)稱為Warburg效應。然而，與高胰島素血癥相比，高血糖在癌癥的發(fā)展中起不太重要的作用，且癌細胞不管血漿葡萄糖水平如何均消耗高水平的葡萄糖?，F有研究未發(fā)現改善血糖控制與降低癌癥風險之間存在關聯，但高血糖對癌癥的影響與對血管并發(fā)癥的影響相同，這可能對癌癥患者造成致命的后果[46]。據流行病學研究顯示，糖尿病與某些類型的癌癥(如乳腺癌、結直腸癌、子宮內膜癌、肝癌和胰腺癌)呈正相關，而糖尿病患者的前列腺癌發(fā)病率降低；此外，糖尿病患者的癌癥病死率增加，高血糖被認為是主要的潛在機制之一[47]。與流行病學數據一致，乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌在高血糖條件下表現出更多的惡性行為，特別是，癌癥細胞增殖、存活、轉移性生長和對化療的抗性通過高血糖環(huán)境得到增強[48-49]。

乳腺癌是最常見的癌癥之一，而高血糖是乳腺癌進展的重要危險因素，有薈萃分析顯示，糖尿病患者的癌癥風險增加了20%(95%CI12%～28%)[50]。此外，與正常血糖患者相比，糖尿病高血糖患者的乳腺癌患者存活率更低，高血糖對乳腺癌細胞的化療抗性有影響，高血糖通過脂肪酸合酶和雌激素受體活化降低了惡性乳腺上皮細胞中化療藥物的功效[51]。還有研究表明，高血糖通過表皮生長因子受體途徑誘導乳腺癌的癌細胞生長，且在癌細胞恢復到正常血糖條件后，這種侵襲性生長也會繼續(xù)[52]。

結直腸癌是世界上第三大流行的癌癥。流行病學數據顯示，每年新診斷出約100萬結直腸癌，約有50萬患者死于此類癌癥，且糖尿病與結直腸癌的發(fā)病率和病死率相關[47]。另據報道，糖尿病患者的高血糖狀況在結直腸癌的致癌過程中起著至關重要的作用，高血糖癥可促進結腸癌細胞轉移，信號轉導及轉錄激活因子和基質金屬蛋白酶9表達在高血糖背景下上調，介導結直腸癌細胞的遷移和侵襲[53]?？傊┘毎歉哐前Y進行表觀遺傳學調節(jié)的關鍵靶細胞類型之一，且這種改變可能在高血糖癥后持續(xù)存在并導致更惡性進展。

3 糖尿病與癌癥的共同分子機制

3.1AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)AMPK被稱為“能量感受器”，是一種廣泛參與細胞代謝調節(jié)的激酶。AMPK參與多種外周組織的糖脂代謝過程，包括對肝臟、骨骼肌、脂肪等的調節(jié)。Eichner等[54]報告，基因工程小鼠的肺癌發(fā)展需要能量傳感器AMPK。癌細胞必須在腫瘤進展期間適應代謝應激，而AMPK介導的溶酶體功能的誘導可以對癌細胞適應性提供支持，特別是在腫瘤發(fā)生的早期階段；雖然尚不清楚溶酶體調節(jié)本身在多大程度上導致AMPK在體內的致瘤作用，但遺傳或藥物溶酶體功能的邏輯抑制可以幫助解決這個問題[55]。另有癌細胞系和轉化的原代細胞的研究表明，AMPK缺乏可導致代謝缺陷，從而減弱惡性腫瘤的生長[56-57]。這種效應促進營養(yǎng)物清除和循環(huán)的自噬與溶酶體基因有關[58]。

Eichner等[54]的研究表明，AMPK是肺腫瘤形成所必需的因素，并起到促進Tfe3基因介導的溶酶體生物發(fā)生的作用。在高營養(yǎng)和生長因子條件下，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和胞外信號調節(jié)激酶磷酸化Tfe3，并阻止其核轉位，而鈣調神經磷酸酶介導的去磷酸化促進核轉位[58]。AMPK也可通過其他機制涉及癌癥模型的生長，如通過調節(jié)脂肪酸代謝或促進葡萄糖攝取控制人肺癌細胞和小鼠白血病腫瘤起始細胞中的氧化還原狀態(tài)[57]，維持膠質母細胞瘤細胞的葡萄糖代謝和線粒體功能[56]。因此，AMPK調節(jié)的癌癥支持途徑可能根據遺傳和解剖學的背景而不同。

3.2DNA脫甲基酶10-11易位(ten-eleven translocation，TET)2 細胞代謝異常和DNA甲基化改變是癌癥的標志，Wu等[59]在這兩個過程之間找到了聯系，DNA嵌入細胞核中，其活性受大量表觀遺傳過程的調節(jié)(DNA與組蛋白的相互作用，化學組蛋白和DNA殘基的修飾等)。DNA甲基化，在人細胞中包含作為CpG對的一部分的胞嘧啶甲基化，是常見的表觀基因組標記。5-羥甲基胞嘧啶經常與轉錄抑制相關，雖然是相當穩(wěn)定的，但可通過TET加氧酶2的酶促活性進行局部去除[60]。然而，該反應的產物不是未修飾的胞嘧啶，而是新的表觀基因組標記5-羥甲基胞嘧啶。5-羥甲基胞嘧啶在人類表觀基因組中的發(fā)現較少，雖然通常被視為DNA去甲基化的產物，但越來越多的證據表明其本身具有功能性基因調控作用[61]。

TET催化的氧化反應需要α-酮戊二酸(一種三羧酸循環(huán)中間體)，作為連接細胞代謝狀態(tài)與表觀基因組的分子連接[61]。鑒于TET酶在酶促反應中消耗酮戊二酸，預計這種表觀基因組標志會全球性增加。而在體外(在高葡萄糖中培養(yǎng)的癌細胞中)和體內(在糖尿病患者的血液中)出現相反的情況，表明細胞中葡萄糖調節(jié)的機制可以控制TET2。

目前尚不清楚葡萄糖調節(jié)的羥甲基化水平在兩種人類疾病中起因的程度。TET蛋白在基因調控和代謝途徑中具有多效的酶促反應共同作用，許多葡萄糖誘導的轉錄組學改變中很少依賴于催化活性的TET2，且與差異的5-羥甲基化區(qū)域相關[62-63]。這可能會挑戰(zhàn)TET2糖尿病和腫瘤抑制作用取決于檢測到的表觀基因組改變的程度這個結論。

3.3IGF IGF系統(tǒng)由配體(IGF-1，IGF-2)、受體(IGF-1，IGF-IIR，胰島素受體)、IGF結合蛋白和特異性IGF結合蛋白蛋白酶組成。信號轉導通常通過IGF-1或IGF-2與IGF-1受體的結合和激活來啟動，導致細胞增殖、遷移和存活。相關研究表明，IGF-1或IGF-1受體的上調促進了皮膚癌、前列腺癌和乳腺癌的發(fā)展，而IGF-2的表達則增加肺癌和乳腺癌的發(fā)病率[63]。

在腫瘤細胞中，IGF-1受體信號轉導可促進血管生成、侵襲和轉移，IGF-2也可以結合胰島素受體的A亞型來激活促有絲分裂信號；IGF-2受體通過從細胞外環(huán)境中清除配體，并將其靶向溶酶體進行降解來調節(jié)局部IGF-2水平，IGF-2可能是幾種腫瘤類型中的自分泌/旁分泌生長因子[64]。關于IGF結合蛋白，研究最廣泛的IGF結合蛋白蛋白酶是妊娠相關蛋白(pappalysin，PAPP-A)，它是IGF結合蛋白4的主要生理蛋白酶。IGF結合蛋白4以高親和力結合IGF，有效抑制配體介導的受體相互作用；細胞相關PAPP-A切割IGF結合蛋白4，在IGF-1受體附近釋放IGF，因此，PAPP-A增強了局部IGF的作用；而PAPP-A的表達在幾種癌癥中增加，包括乳腺癌、肺癌和卵巢癌[65-66]。

IGF-1受體啟動子是p53的分子靶標。野生型p53能夠抑制癌細胞系中的IGF-1受體啟動子活性，而p53的4種腫瘤衍生突變形式刺激IGF-1受體啟動子使其活性增加2～4倍[49]。p53的這些作用是在轉錄水平上介導的。野生型p53阻止TATA結合蛋白(TATA binding protein，TBP)與啟動子中的替代啟動子基序相互作用，啟動子在缺乏TBP的情況下指導轉錄；在DNA結合核心結構域中突變的p53與TBP的結合能力受損；在調節(jié)IGF-1受體啟動子活性中，p53和特異性蛋白1之間也存在相互作用，p53與IGF信號在多個水平上的相互作用，而不僅僅是IGF-1受體轉錄的調節(jié)[49]。

4 小 結

糖尿病與腫瘤間的關系是近年研究的熱點，但糖尿病導致腫瘤的確切機制目前尚不清楚。因此，深入研究糖尿病患者癌癥高發(fā)的分子機制，尋找潛在的治療靶點，將為糖尿病相關腫瘤的預防和治療帶來新的機遇。健康的生活方式，包括增加身體活動和體質量管理，可能會改善T2DM患者的預后。科學的飲食控制和對患者血糖的積極關注，并通過降糖藥及胰島素運用在控制T2DM患者血糖的同時降低患癌癥的風險。