李 文，楊學梅，代素潔，陳 虹※

(1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫(yī)院兒科，蘭州 730000)

近年來，隨著圍生醫(yī)學和新生兒監(jiān)護技術的進步，早產兒的存活率逐漸升高，其中晚期早產兒(late preterm infants，LPI)占絕大多數。據統(tǒng)計，美國LPI占所有早產兒的72%[1]。2005年兒童健康與人類發(fā)展研討會將LPI定義為胎齡在34～36+6周的早產兒[2]。由于既往普遍認為LPI已接近足月，其死亡率以及各種疾病的發(fā)病率均較低，導致對LPI的片面評估、監(jiān)測和隨訪，從而低估了其死亡率和各種疾病的發(fā)病率。越來越多的研究表明，LPI的死亡風險及患多種疾病的風險均較高[1,3-4]。據報道，與足月兒相比，LPI更易出現呼吸窘迫、呼吸暫停、喂養(yǎng)不耐受、高膽紅素血癥、低血糖和體溫過低等；LPI存活者患神經發(fā)育疾病(腦癱、視聽障礙、學習能力較差以及社交、情緒、行為障礙等)的風險很高[3,5]。因此，對LPI的定期監(jiān)測和及時系統(tǒng)干預尤為重要。現對LPI的神經心理發(fā)育研究進展予以綜述，以期為LPI提供有針對性的兒童保健服務。

1 LPI的神經發(fā)育基礎

妊娠晚期是胎兒大腦生長發(fā)育的關鍵時期。與正常足月兒相比，早產兒大腦的腦溝回較少，胎齡34周LPI的大腦重量僅為足月兒大腦重量的65%；胎齡30～40周胎兒的大腦皮質體積較其30周前增加4倍；小腦體積也在胎兒宮內發(fā)育晚期生長約25%[5-6]。因此，超過1/3的胎兒腦重量的增加發(fā)生在胎兒足月前6～8周。此外，足月前幾周胎兒大腦神經元連接和突觸間連接增加以及腦中成熟的化學遞質和酶等均可促進胎兒大腦的結構成熟和完整發(fā)育。影像學研究表明，LPI的腦白質、灰質、胼胝體和小腦體積均較小，且MRI表現可能與神經發(fā)育缺陷有關[6]?？梢姡琇PI腦組織及結構發(fā)育尚不成熟，極易發(fā)生腦損傷。

2 LPI的神經心理發(fā)育障礙

LPI發(fā)生神經心理障礙的風險較高。研究顯示，LPI發(fā)生短期并發(fā)癥風險增加，如體溫調節(jié)不穩(wěn)定、低血糖、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥、喂養(yǎng)困難等，但關于LPI遠期神經心理發(fā)育結局的研究甚少[1,4,7]。LPI的長期預后取決于其神經心理發(fā)育的結局。研究表明，與足月兒相比，LPI遠期神經心理發(fā)育不良的風險較高，主要表現為運動障礙、語言障礙、注意力缺陷以及認知障礙等[4,8]。

2.1運動障礙 腦癱是神經發(fā)育障礙疾病，主要表現為運動障礙。研究證實，腦癱發(fā)生的危險因素主要與早產有關[9-11]。Hirvonen等[12]對39 932例LPI和965 224例足月兒的長期隨訪研究顯示，7歲時LPI的腦癱發(fā)生率為0.5%(216/39 932)，7歲時足月兒腦癱的發(fā)生率為0.1%(1 244/965 224)，且LPI胎齡越小，腦癱發(fā)生率越高。Odd等[13]對741例LPI的隨訪研究發(fā)現，LPI的運動協(xié)調性較差，發(fā)生腦癱的風險較高。紐約市的一項調查研究認為，臨床21%的LPI接受早期干預，而僅有12%的正常足月兒需接受早期干預，表明LPI存在發(fā)育遲緩或精神遲滯[14]。尤嘉等[15]關于神經心理行為發(fā)育測評的對照研究發(fā)現，102例24月齡左右LPI中，運動障礙發(fā)生率為8.82%(9/102)，運動發(fā)育落后7例，腦癱2例；而153名正常足月兒中，運動障礙發(fā)生率為0.65%(1/153)，運動發(fā)育落后1例，無腦癱病例，可見，LPI較足月兒易出現運動發(fā)育落后。

在臨床實踐中，腦癱通常在患兒1～2歲時被發(fā)現，根據病史及患兒運動姿勢，如拉坐、站立、行走、腱反射肌張力等，采用標準化運動評估，結合影像學表現，并在重復檢查后才能做出明確診斷。應動態(tài)監(jiān)測LPI的發(fā)育過程，進行早期篩查，并行針對性指導訓練，以減少LPI運動障礙的發(fā)生。

2.2語言障礙 語言發(fā)展是智力發(fā)展的重要組成部分，可反映神經系統(tǒng)的發(fā)育情況，早期的高危因素(如出生體重、胎齡)會對兒童自身語言發(fā)展產生遠期影響。語言遲緩兒童發(fā)生行為問題和精神疾病的風險較高，最常見的有注意力缺陷多動障礙、焦慮癥、行為障礙和情緒障礙等。You等[16]使用Gesell發(fā)育量表和S-M量表對LPI進行評價，并與正常足月兒進行對照發(fā)現，LPI存在語言發(fā)展遲緩，且不善與人溝通交流。一項對5個月、20個月、4歲、6歲、8歲的LPI和足月兒語言發(fā)育情況的前瞻性隨訪縱向研究表明，LPI在4歲、6歲、8歲時的語言評分低于足月兒，主要表現在接受詞匯和表達詞匯方面；矯正月齡20個月內的LPI和足月兒的語言能力均相對穩(wěn)定，而矯正月齡20個月后，與同齡足月兒相比，LPI表現出語言發(fā)育遲緩，且學齡期語言能力持續(xù)落后，可見對2歲左右兒童的語言評估可預測兒童學齡期語言能力，有助于語言能力的及時早期干預[17]。

語言障礙多由聽力障礙、口腔功能障礙、腦癱、智力障礙、孤獨癥、注意缺陷多動障礙以及環(huán)境等因素引起[18]。因此，對于兒童生長發(fā)育過程中的語言障礙，應首先排除其他可能，及時檢查治療，并對LPI進行定期監(jiān)測，使用語言發(fā)展量表進行篩查，根據患兒學習方式、進步及需求調整語言發(fā)育障礙或遲緩的治療目標和策略，包括行為療法、增強環(huán)境教學等干預方式，促進患兒語言能力發(fā)展[19]。

2.3執(zhí)行功能缺陷 執(zhí)行功能包括選擇性注意、抑制、設置轉換、刷新、工作記憶、計劃、目標設定和雙任務協(xié)調等。研究證明，與正常兒童相比，LPI的執(zhí)行能力(組織能力、自我監(jiān)控能力以及情緒自我調節(jié)能力)存在缺陷，且執(zhí)行能力缺陷與行為認知(注意力缺陷導致的多動障礙風險增加、社會認知缺陷)以及學習能力(學業(yè)成績差等)有關[20-21]。

Brumbaugh等[22]對4歲兒童的前瞻性研究中，39例LPI和44例足月兒分別完成一系列執(zhí)行任務，其父母完成的學齡前執(zhí)行功能行為評定量表(學前兒童問卷)(Behavior Rating Inventory of Executive Function-Preschool version，BRIEF-P)發(fā)現，LPI的言語抑制控制較差，而LPI和正常足月兒父母評定的BRIEF-P評分相同，表明不能僅憑父母完成的BRIEF-P評分對LPI的執(zhí)行功能障礙進行篩查。Burnett等[23]采用執(zhí)行功能行為量表對LPI和正常足月兒執(zhí)行功能進行評估顯示，各個時期LPI的得分均高于正常對照組(得分越高，存在執(zhí)行功能障礙的可能性越大)；后期隨訪發(fā)現，LPI執(zhí)行功能障礙的風險增加，特別是工作記憶、計劃和組織方面，表明LPI生長發(fā)育過程中的執(zhí)行功能存在不同程度的缺陷。Hodel等[21]對LPI的執(zhí)行功能進行評估，首先采用貝利量表評估樣本嬰兒，隨后進行一系列行為和觀察研究顯示，LPI對A或B級任務的表現較差，解決中等難度問題的時間較長，對視覺定向任務的注意力轉移頻率較低，表明LPI在計劃、注意力等執(zhí)行功能方面存在缺陷。因此，應對LPI進行追蹤評價，早期識別并積極制定干預計劃，促進其執(zhí)行功能發(fā)展。

2.4記憶缺陷 記憶是指將獲得的信息或經驗在腦內儲存和提取的神經活動過程，在日常行為中發(fā)揮重要作用。有研究報道，LPI在學齡期和青少年期可出現記憶缺陷，海馬是大腦中負責學習和記憶的最主要部位，容易受到早產和圍生期疾病的影響，從而造成生長過程中的記憶缺陷[24]。海馬體積與新生兒出生體重和重癥監(jiān)護病房住院時間有關，新生兒重癥監(jiān)護病房住院時間越長，海馬體積越小，提示減少LPI重癥監(jiān)護病房住院時間可能對促進新生兒大腦體積發(fā)育有益。

國外有研究發(fā)現，與足月兒相比，LPI處理事情的速度、視覺空間感知能力和記憶力均較差[25]。Baron等[26]對LPI和正常足月兒進行長期隨訪，并分別對其進行P-CPT(Preschool Continuous Performance Test)、Boy-Girl Srtroop、Go/No-Go、Jack′s Boxes測試發(fā)現，LPI完成測試的持續(xù)時間長，易發(fā)生遺漏和記憶錯誤，且僅在復雜工作記憶中出現缺陷，可能與簡單記憶任務只需要存儲信息，而復雜記憶任務需要存儲并持續(xù)更新信息有關。根據LPI學齡前期簡單或復雜記憶任務的完成情況可預測其認知和學校表現，可見提高對LPI記憶缺陷的認識，早期識別存在記憶缺陷風險LPI患者，有助于早期干預LPI的記憶缺陷，以降低其未來發(fā)生學業(yè)困難的風險。

2.5注意力缺陷 注意力是行為習慣和社交活動的基礎，是認知能力發(fā)展的基本組成部分[27]。LPI注意力存在不同程度的缺陷，在選擇注意力、轉移注意力方面表現較差，對事物的關注持續(xù)時間短，易受外界干擾。注意力缺陷會影響其他認知功能，如教育程度和社會功能。Lamnica等[28]的一項研究認為，LPI的注意力難以集中，難以參與和維持對話以及敘事活動。而Heinonen等[29]的研究認為，晚期早產可能并不增加LPI發(fā)生注意力缺陷的風險，但晚期早產和小于胎齡兒的雙重因素可增加其風險，故應對處于兒童早期的LPI進行注意力評估，尤其是晚期早產小于胎齡兒，及早發(fā)現其注意力缺陷，制定干預訓練計劃，重塑LPI的注意力發(fā)展軌跡，有助于改善其學習、生活等能力。

2.6認知障礙 認知功能是指人腦認識和反映客觀事物的心理功能，包括感覺、知覺、言語、執(zhí)行、記憶、歸納推理、理解判斷和決策等，可影響社會交往、學習等各方面。Chan等[30]對LPI長期認知功能的系統(tǒng)評價發(fā)現，與足月兒相比，LPI發(fā)生認知障礙和行為問題的風險相對較高，且需要特殊教育，多表現為于注意力和內化問題。有研究證明，幼兒期內化問題與青春期和成年期各種精神疾病的發(fā)生風險相關，特別是情緒障礙和焦慮[17]。

此外，學校表現是未來學業(yè)成就、就業(yè)前景、社會經濟地位和成人健康的指標。Woythaler等[31]對同年出生的具有全國代表性的5～6歲兒童的隊列研究發(fā)現，LPI的總入學準備率、閱讀、數學和語言表達能力的得分明顯低于足月兒。Chyi等[32]的研究發(fā)現，與足月兒相比，LPI在幼兒園、一年級、五年級階段的閱讀能力以及幼兒園、一年級階段的數學水平均較低，接受特殊教育的風險較高，表明LPI在小學階段存在學習困難，難以達到與同齡足月兒相當的水平。Sammallahti等[33]對108例LPI的生長情況進行隨訪發(fā)現，從出生到5個月，LPI體重每升高1標準差，LPI的執(zhí)行功能得分和學習平均成績均有一定程度的升高，需要接受特殊教育的可能性降低；20～56個月LPI的頭圍生長速度越快，則LPI出現內化問題的可能性越小，表明LPI出生后早期階段的快速生長可減輕其神經認知功能障礙。但并非所有研究都表明LPI的神經心理結局更差，Gurka等[34]對4～15歲的LPI和足月兒長時間隨訪研究發(fā)現，LPI和足月兒的認知、成就、行為和社會情感無明顯差異。

3 LPI神經心理發(fā)育不良的原因

在長期神經心理發(fā)育過程中，LPI發(fā)生落后或缺陷的風險較高。與正常足月兒相比，導致LPI遠期神經心理發(fā)育預后不良的潛在機制較多，目前關于LPI存在神經心理缺陷的研究可能僅代表具有潛在腦損傷的LPI。

不同胎齡大腦的發(fā)育速度不同，妊娠晚期后期，胎兒大腦的生長發(fā)育迅速，是胎兒大腦發(fā)育的關鍵期，關鍵期發(fā)生腦結構生長和分化可導致不同程度的腦損傷和修復，累及神經系統(tǒng)發(fā)育。LPI發(fā)生氧化應激反應的風險較高，易發(fā)生自由基氧化損傷，尤其是大腦。研究認為，自由基反應可導致脂質、蛋白質和多糖的氧化以及DNA損傷，具有廣泛的生物毒性作用[35]。LPI大腦功能發(fā)育尚不成熟，更易發(fā)生短期并發(fā)癥，如呼吸窘迫綜合征、低血糖、高膽紅素血癥和呼吸暫停等。有證據表明，LPI的短期并發(fā)癥可加速未成熟大腦中神經元細胞的死亡，導致腦癱、智力低下、癲癇、注意力缺陷、記憶障礙、多動、暴躁等神經心理損害[36]。

4 小 結

LPI生長發(fā)育落后可導致不同程度的神經心理發(fā)育缺陷，嚴重影響其生活質量，認識并及時識別LPI的發(fā)育異常至關重要。早期利用各種標準化量表和有效的影像學檢查評估LPI不良結果的發(fā)生風險，縱向分析神經、心理發(fā)育的變化，有助于早期發(fā)現LPI的異常，實現及時、有針對性的干預和治療，降低對患兒及其家庭和社會的影響。有研究表明，早期干預計劃服務可促進具有腦損傷因素LPI的精神運動發(fā)育[37]。國外已形成以家庭為基礎，初級保健醫(yī)生、新生兒科醫(yī)生、護士以及其他?？漆t(yī)生多學科支持的隨訪計劃，以更好地對LPI進行管理[38]。我國的一些社區(qū)醫(yī)院也已設立LPI檔案，許多醫(yī)院設立門診，對其進行神經心理發(fā)育評估，并提供干預服務。綜上所述，早期認識、早期發(fā)現、早期識別、早期干預將有助于提高LPI的整體神經心理發(fā)育水平。