占美 ，徐珽，吳逢波，陳昭燕，胡楊

(四川大學(xué)華西醫(yī)院1.藥劑科；2.胸外科，成都 610041)

2015年國家衛(wèi)生計生委對2004年發(fā)布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2004〕285號)進行了修訂，發(fā)布《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(2015版)(國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2015〕43號)。修訂后的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》規(guī)定清潔-污染手術(shù)和污染手術(shù)的預(yù)防用藥時間為 24 h，污染手術(shù)必要時延長至48 h。但圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物的療程超過24 h的現(xiàn)象普遍存在，尤其是在高難度、高感染風險的科室或手術(shù)中更為常見。

1 圍手術(shù)期抗菌藥物使用相關(guān)指南分析

手術(shù)部位感染(surgical site infection，SSI)是患者住院期間中常見且花費高昂的醫(yī)療衛(wèi)生相關(guān)性感染(health-care-associated infections，HAI)[1-2]，在中低收入國家，SSI發(fā)生率遠高于發(fā)達國家[2]。預(yù)防SSI非常復(fù)雜，根據(jù)傷口類型使用抗菌藥物是預(yù)防SSI的重要措施。對于大部分清潔-污染手術(shù)操作，采用抗菌藥物預(yù)防是合理的做法。美國疾病控制與預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)將SSI定義為：術(shù)后30 d內(nèi)或90 d內(nèi)(具體取決于實施的手術(shù)類型)發(fā)生于手術(shù)切口或其附近的手術(shù)操作相關(guān)感染[3]。SSI常局限于切口部位，但也可蔓延至深部的鄰近結(jié)構(gòu)。根據(jù)手術(shù)期間預(yù)期的微生物污染程度，可以將傷口分為清潔傷口、清潔-污染傷口、污染傷口或感染傷口[4]?，F(xiàn)有指南多根據(jù)傷口類型，推薦抗菌藥物的應(yīng)用。2017年美國CDC發(fā)布手術(shù)部位感染的預(yù)防指南，其中對于清潔切口和清潔-污染切口手術(shù)，抗菌藥物不應(yīng)在手術(shù)結(jié)束后再繼續(xù)使用，即使有引流管存在(1A)[1]。2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布《預(yù)防手術(shù)部位感染(SSI)的全球指南》，認為術(shù)后延長使用預(yù)防性抗菌藥物不能降低SSI。我國為規(guī)范抗菌藥物的臨床應(yīng)用，出臺《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，規(guī)定清潔-污染手術(shù)和污染手術(shù)的預(yù)防用藥時間亦為 24 h，污染手術(shù)必要時延長至48 h。美國、WHO及我國的指南，均不推薦食管癌術(shù)后長療程預(yù)防性使用抗菌藥物。過度延長用藥時間并不能提高預(yù)防效果，且預(yù)防用藥時間超過48 h，導(dǎo)致耐藥菌感染機會增加。根據(jù)現(xiàn)有指南或指導(dǎo)原則，食管癌術(shù)后預(yù)防性使用抗菌藥物的時間不應(yīng)超過48 h。

2 食管癌圍手術(shù)期抗菌藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀

在臨床實際中，圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物療程過長是普遍存在的問題[5-6]。尤其是在手術(shù)難度大，術(shù)后感染風險高的科室，預(yù)防使用抗菌藥物療程過長的現(xiàn)象更普遍，且干預(yù)效果不理想[7]。胸外科由于手術(shù)影響呼吸循環(huán)功能、創(chuàng)傷大、手術(shù)時間長等特點，成為醫(yī)院感染高?？剖?。尤其是食管手術(shù)，術(shù)后感染風險較肺部手術(shù)更高[8]。由于食管的解剖學(xué)復(fù)雜，食管切除術(shù)是一項技術(shù)難度較高的操作，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高。其中吻合口瘺和肺部并發(fā)癥是食管癌術(shù)后常見的并發(fā)癥，發(fā)生率分別為0～40%[9-11]和16%～67%[10，12-13]。食管手術(shù)患者的食管腔內(nèi)含有大量細菌，如甲型鏈球菌、腸道桿菌、銅綠假單胞菌等，食管腔中所含大量細菌可能嚴重污染手術(shù)野，成為食管手術(shù)后感染重要的內(nèi)源性細菌[14]。因此，食管癌術(shù)后超療程預(yù)防性使用抗菌藥物的現(xiàn)象普遍。

2006 年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會制定《圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物指南》，醫(yī)療機構(gòu)依據(jù)該指南制定相關(guān)措施，促進圍手術(shù)期抗菌藥物的合理使用。以我院胸外科為例，自該政策出臺后，圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物的療程明顯縮短。病例對照研究共納入2011年在我院胸外科進行手術(shù)的患者811例(食管癌328例)，按規(guī)范縮短預(yù)防性使用抗菌藥物的療程后，試驗組和對照組預(yù)防性使用抗菌藥物療程分別為(3.6±2.4)和(6.1±3.1)d，術(shù)后切口感染率和肺部感染率均未見明顯上升[15]。該研究提示：縮短圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物的療程，不會導(dǎo)致術(shù)后肺部感染和切口感染率升高?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(2015版)進一步縮短圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物的療程；清潔-污染手術(shù)和污染手術(shù)的預(yù)防用藥時間為 24 h。我院也出臺一系列的管控措施，促進圍手術(shù)期抗菌藥物的合理使用。

術(shù)后肺部感染是食管癌術(shù)后的主要肺部并發(fā)癥。懷疑患者術(shù)后發(fā)生肺部感染是醫(yī)生術(shù)后延長抗菌藥物使用療程及升級使用抗菌藥物的主要原因。但目前術(shù)后肺部感染的診斷最佳方案尚不明確且存在爭議。術(shù)后肺部感染的診斷標準多借鑒醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)和呼吸機相關(guān)肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)的診斷標準。2018年《術(shù)后肺炎預(yù)防和控制專家共識》對于術(shù)后肺炎的診斷標準如下：① 至少行兩次胸部X線檢查(對無心、肺基礎(chǔ)疾病，如呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良、肺水腫、慢性阻塞性肺疾病或充血性心力衰竭等患者，可行一次胸部X線片檢查)，并至少符合以下一項，如新出現(xiàn)或進行性發(fā)展且持續(xù)存在的肺部浸潤陰影、實變、和空洞形成；②至少符合以下一項，如發(fā)熱(體溫>38 ℃)且無其他明確原因，外周血白細胞計數(shù)(WBC)>12 ×109·L-1或<4 ×109·L-1和年齡≥70 歲的老年人沒有其他明確原因而出現(xiàn)神志改變；③ 至少符合以下兩項，如新出現(xiàn)的膿痰或痰的性狀發(fā)生變化，或呼吸道分泌物增多，或需要吸痰次數(shù)增多，新出現(xiàn)的咳嗽、呼吸困難或呼吸頻率加快，或原有的咳嗽、呼吸困難或呼吸急促加重，肺部啰音或支氣管呼吸音，氣體交換情況惡化，氧需求量增加或需要機械通氣支持[16]。但該診斷標準參照衛(wèi)生部2012年制定的肺炎診斷標準。2015年歐洲胸外科學(xué)會(European Society of Thoracic Surgery，ESTS)關(guān)于術(shù)后肺炎的定義亦是參考美國CDC的肺炎診斷標準[17]。但患者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，白細胞數(shù)量升高，胸部X線片異常等不能排除是手術(shù)等因素導(dǎo)致。若按此標準進行診斷，會導(dǎo)致部分未發(fā)生肺部感染的患者，被誤診為術(shù)后肺部感染，從而導(dǎo)致抗菌藥物的用量增加。一項前瞻性隊列研究，共納入129例胸部X線片異常的外科重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)的住院患者，肺部浸潤的最常見原因是肺炎(30%)，其次是肺水腫(29%)、急性肺損傷(15%)以及肺不張(13%)[18]。因為缺乏術(shù)后肺部感染的診斷標準，導(dǎo)致文獻報道的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率存在較大差異。如果僅僅根據(jù)臨床標準進行診斷可能導(dǎo)致過度診斷以及抗菌藥物的不合理使用，從而導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生；但診斷標準太嚴格可能導(dǎo)致診斷不足、抗菌藥物使用不及時或不足量，導(dǎo)致患者預(yù)后更差，甚至圍手術(shù)期死亡。術(shù)后肺部感染診斷困難，是導(dǎo)致術(shù)后抗菌藥物使用療程過長的主要原因之一。

3 食管癌圍手術(shù)期抗菌藥物使用的證據(jù)分析

通過檢索PubMed、Cochrane library、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)目前關(guān)于食管癌圍手術(shù)期抗菌藥物使用的文獻數(shù)量較少，缺乏高質(zhì)量、大樣本的前瞻性研究。因現(xiàn)有研究存在臨床及方法學(xué)異質(zhì)性，不宜合并分析，故本文對現(xiàn)有研究進行描述性分析。根據(jù)日本的回顧性研究顯示[19]，日本食管癌術(shù)后預(yù)防性使用抗菌藥物亦存在療程過長的問題。該研究納入1987—2002年就診的3437例消化道腫瘤術(shù)后患者，試驗組術(shù)前給予抗菌藥物后，術(shù)后繼續(xù)預(yù)防性使用抗菌藥物2～5 d，對照組僅術(shù)后使用抗菌藥物2～5 d。食管癌術(shù)后淺層或深部切口SSI發(fā)生率為17.2%，明顯高于其他消化道腫瘤術(shù)后：胃癌(4.2%)，結(jié)腸癌(5.2%)以及肝膽胰腺腫瘤(4.9%)(P< 0.01)。食管癌術(shù)后的遠處和器官的SSI發(fā)生率(8.4%)僅次于肝膽胰腺腫瘤術(shù)(14.7%)。術(shù)前給予抗菌藥物可以降低切口感染的風險，但不大可能抑制器官/間隙SSI。該研究僅對比是否術(shù)前使用抗菌藥物在預(yù)防SSI及遠處感染發(fā)生率的療效，未比較不同療程的預(yù)防效果。

食管癌術(shù)后常見感染部位并非切口或胸腔，而是肺部感染。肺部感染通常在術(shù)后5 d內(nèi)發(fā)生[20]，外科醫(yī)生常常擔心如果抗菌藥物的療程不能覆蓋感染發(fā)生的高峰期，會導(dǎo)致術(shù)后感染風險增加。但根據(jù)2018年德國的一個回顧性研究，納入食管切除術(shù)患者173例，延長組術(shù)前30 min給予美洛西林 4000 mg+甲硝唑500 mg，術(shù)后給予莫西沙星 400 mg，5 d，對照組僅術(shù)前30 min給予美洛西林 4000 mg+甲硝唑500 mg。研究結(jié)果顯示延長預(yù)防性使用抗菌藥物不能降低食管癌術(shù)后肺部感染的發(fā)生率，亦不能改善術(shù)后病死率[21]。美國的一個前瞻性研究納入食管癌術(shù)后患者82例，術(shù)前給予頭孢曲松 2 g和甲硝唑0.5 g，術(shù)后8和16 h，分別給予甲硝唑 0.5 g，術(shù)后感染的發(fā)生率為17%，研究認為該預(yù)防給藥方案提供足夠的預(yù)防效果[22]。

目前無高質(zhì)量證據(jù)證明術(shù)后預(yù)防性使用抗菌藥物時間延長能降低術(shù)后肺部感染的發(fā)生率，且預(yù)防性使用抗菌藥物的療程延長會增加耐藥菌株的發(fā)生率?；诂F(xiàn)有指南和文獻，不推薦食管癌術(shù)后長療程預(yù)防性使用抗菌藥物。術(shù)后感染的預(yù)防需要多管齊下，不應(yīng)過度依賴抗菌藥物的使用。僅僅根據(jù)傷口類型，預(yù)測SSI整體風險可能欠佳。在預(yù)測SSI感染風險方面，其他因素可能與傷口分類同等重要，如手術(shù)操作、手術(shù)時間和患者的健康狀況。

近年來，腫瘤治療日新月異，不僅改變腫瘤內(nèi)科治療的格局，亦給外科治療帶來新的挑戰(zhàn)。對早期食管癌患者而言，手術(shù)切除是標準的治療方法，但僅30%～40%食管癌患者在就診時為潛在可手術(shù)切除疾病，單純手術(shù)治療已經(jīng)引起爭議[23-24]。越來愈多的研究顯示術(shù)前行同步放化療較單純手術(shù)可改善患者生存[25]。但根據(jù)CALGB 9781試驗，術(shù)前行氟尿嘧啶+順鉑化療+放療，術(shù)前行新輔助化放療組中≥3度的白細胞降低發(fā)生率為36%，≥3度的感染發(fā)生率為35%[25]。在中性粒細胞減少患者中，因為中性粒細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)微弱，體溫升高可能是最早且唯一的感染體征。且放化療影響傷口愈合，增加感染風險[26-27]。對于術(shù)前行新輔助放化療的患者，如何降低感染風險，目前無相關(guān)研究。

食管切除術(shù)是一種并發(fā)癥發(fā)生率較高的復(fù)雜手術(shù)。新輔助放化療可能影響患者的免疫功能，增加吻合口瘺的發(fā)生風險[25，28]。實際工作中，臨床醫(yī)生考慮的重點是食管手術(shù)是高風險手術(shù)，可引起多系統(tǒng)感染，一旦發(fā)生感染將危及患者生命。食管手術(shù)后有多種因素可導(dǎo)致患者體溫波動較大，白細胞或中性粒細胞升高，這些盡管不是感染的特異指征，但不能排除感染的可能性，加上醫(yī)患關(guān)系緊張，導(dǎo)致醫(yī)生在停藥時顧慮重重，無法做到及時停藥。超療程預(yù)防性使用抗菌藥物的現(xiàn)象普遍存在，即使在美國，能在手術(shù)后24 h內(nèi)停用抗菌藥物治療的患者只有40.7%[29]。合理預(yù)防性使用抗菌藥物能預(yù)防SSI，可以防止相關(guān)的并發(fā)癥和死亡，減少醫(yī)療保健的持續(xù)時間和費用。目前無高質(zhì)量、大樣本的隨機對照試驗評價延長預(yù)防性使用抗菌藥物能否降低食管癌術(shù)后感染的發(fā)生率。但有前瞻性研究證明，在非食管癌手術(shù)中，相比單劑給藥或僅在手術(shù)期間預(yù)防性使用抗菌藥物，持續(xù)1～4 d的預(yù)防給予抗菌藥物并未降低SSI的發(fā)生率[30-32]。

4 結(jié)束語

促進食管癌術(shù)后抗菌藥物合理使用的難點在于制定術(shù)后肺部感染的診斷標準。借鑒內(nèi)科的肺部感染診斷標準，不排除術(shù)后應(yīng)激改變，完全照搬肺炎的診斷標準將導(dǎo)致術(shù)后肺部感染率偏高，而從增加抗菌藥物的使用。此外，部分外科醫(yī)生認為術(shù)后延長抗菌藥物的用藥療程，可以降低肺部感染的發(fā)生率。這也是導(dǎo)致圍手術(shù)期抗菌藥物使用療程過長的原因之一。應(yīng)積極開展臨床研究，為食管癌圍手術(shù)期抗菌藥物的合理使用提供高質(zhì)量的證據(jù)，指導(dǎo)臨床合理用藥。雖然圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗菌藥物療程過長是普遍存在的問題，但有研究顯示在規(guī)范圍手術(shù)期抗菌藥物使用，縮短預(yù)防性使用抗菌藥物的療程后，并未帶來負面影響。規(guī)范圍手術(shù)期抗菌藥物的合理使用需要多管齊下，例如術(shù)后肺部感染診斷困難，制定相關(guān)的診斷標準。開展高質(zhì)量的臨床研究驗證，對于食管癌手術(shù)這種高難度、高風險的手術(shù)，術(shù)后延長抗菌藥物的療程能否降低術(shù)后感染等并發(fā)癥的發(fā)生率。輔以開展合理用藥管控工作，促進圍手術(shù)期抗菌藥物的合理使用。